第五章+优势结构、药效团及骨架迁越

的配体的分子骨架。或:具有不同药理活性的药物分
子之间所共有的分子结构片段
在药物化学和分子设计中受到重视，为解析药物与
受体作用的结构特征和进行分子设计开辟新的途径
在不同作用机理的药物中，抽提出的共同结构骨架
可以承载多种药理活性的药物亚结构
不决定药物的特定活性，而是作为一种辅助性的骨
架支撑
可在受体结构未知情况下，通过研究药物的构效关系，
分析活性有无的结构界面(定性) ，或活性强弱的结构差 异(定量) 产生，从而抽象出散在的、非连续性的物理化 学特征
药效团是对构效关系的深化Biblioteka Baidu识
特征——具有物理或化学功能的单元（用原子、基
团或化学片断来表示）
组成——正电中心、负电中心、氢键给予体、氢键
第五章 优势结构、药效团及骨架迁越
一 、 引言
近30 年来，以生物靶标为核心的新药研发模式→主导地位，
并因此促进了许多新的技术和方法的出现和应用，例如组
合化学、高通量筛选、基于受体结构的理性设计等都取得 一定的效果。
先导物和药物的发现←化合物合成和生物评价的速度 新的技术和方法并没有提高新药研发的效率（尽管药物研
素，从而可以被不同受体识别，并发生相互作用
3，5-连接的吡咯啉-4-酮
苯二氮卓←→ β-折叠的拟似结构
H N O Ph Ph OH HN O Ph NH2 O HN O R = t-Bu R = 3(S)-THF
R
O
HIV-1蛋白酶抑制剂
β-转角拟似结构 非肽型
与受体保守区的互补性、与蛋白质二级结构的相似
发经费每年以13 %的速度增长，而新化学实体的数目未见 增加，投入和产出….）
造成新药研发效率低下的原因：
生物学
用简化的靶蛋白代表复杂疾病体系（以“一药作用于一靶标，治疗一疾病”
原则把新药研究的先导物优化目标“浓缩”成对靶蛋白的作用）有其局
限性 靶蛋白不能表征疾病的顽强性，以致大多数体外活性很好的化合物对动 物模型或患者没有效果，使近半数的临床研究药物因疗效差而失败
结构特征。这些结构特征的空间排布和相对位置是组成药效团 的要素
对药物分子与受体结合的微观结构的映射与描述，揭示药物-受
体结合的物化特征，因而作用于不同靶标的药效团特征不同
而药效团所连接或附着的支撑骨架则允许有很大的变动
药效团的生成
可从靶标分子的三维结构出发，即从分析蛋白的结合腔
或裂隙的结构以及同配体结合的原子和基团的特征演绎 而成
Cl
O HN O N
H N
N SO2CH3 a
N SO2CH3 b

GSH受体和MC4受体的配体
Cl N N OH HN N N N N
O N H HN N O N N NH2
a
b

血管紧张素Ⅱ受体和GSH受体的配体
β-折叠或β-转角等蛋白二级结构是蛋白质或多肽分
子识别中的重要拓扑学特征
某些优势结构在拓扑形状上模拟了这些二级结构元
性——药物结构的共性
分子特定的结构特征决定了与多种结构作用的能力 结构特征：疏水性的刚性的多环体系 作为化学支撑，可通过骨架上的化学微调，得到与
明确目标化合物亟需解决的问题
发展了许多方法：
将高通量筛选方法与数据整合技术相结合
基于细胞系统生物学的实验 基于片断的药物分子设计 骨架迁越
从不同的侧面发现和优化先导物，使研发的先导物
品质高，候选化合物更接近药物，提高了成药的效 率
药物分子在物理化学性质和拓扑结构特征上存在共
接受体、疏水中心和芳环质心
这6 种特征可以不同的组合和距离，形成特定的药
效团
不同的角度理解药物分子结构
药效团：药物的特异性，
化学特征——离散和非连
续性的
优势结构：药物的共性，
连续的结构片断
在优势结构的不同位置连
接不同的药效团，可以得 到药理活性不同的分子
三、优势结构与药物特异性的统一性
性——药物分子在理化及结构空间中簇集于特定的
区域
寻找和确定这些区域，对理性地选择目标化合物 ，
迅速、有效地获得先导物大有裨益
“类药性”以及“类先导物性”的概念 揭示了药物和先导物在理化性质上的特定要求，减
少研发的盲目性和人力物力的浪费
另一种簇集区域：某些特定的结构片段频繁地出现
于不同药理作用的分子中
当优势结构连接各种结构特征，使之符合特定药效
团的空间排布和相对位置的要求，才会产生药效
药效团是药物呈现特定活性的微观结构
一组化合物与同一靶标结合时，呈现特定生物活性所必需的物
理化学特征、在空间的分布---药物化学和药理学的重要概念
从相同作用机理的个体化合物中抽提出的决定药理活性的共同
“优势结构”（Previleged structure）——出现
于多种受体的配体结构中的结构片断－1988年
Evans
作为多类治疗药物的化学结构支撑，使得药物化学
家可以在特定的化学空间内同时针对多个治疗领域
寻找先导物和候选药物，从而加速新药研发进程
二、优势结构、药效团的概念和特征
优势结构：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用
是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构
片段
反映了不同受体的结合位点具有共性特征
不同受体的共性结构特征可能是通过自然选择产生
的受体保守区，或者是常见的蛋白二级结构，如
β-折叠、β-转折
G蛋白偶联受体（GPCR）具有共同特征：α-螺旋7次跨膜
蛋白，在膜内形成套环，氨基端在膜外，羧基端在膜内
A族GPCR的受体结构中存在一个由芳香性疏水氨基酸构成
的共有保守区，其配体的优势结构有2-苯基吲哚、螺-哌啶吲哚、联苯四唑基等
CH3 N CH3 N H a
化合物a和化合物b
分别是5-HT6受体和
Br
MC4受体的配体
N H
共同的优势结构：
H3C Br N H b
2-苯基吲哚
O HN O N O NH2
化学
先导物的选定或优化过程，也因过分强调化合物的活性（体外活性）而忽
略药物的多重属性要求，如物化、药代和安全性等，导致在开发后期被 迫中止
研发技术尚不成熟（不是瓶颈） 目标化合物难以获得 目标化合物不明确 关键症结：在得到的众多化合物，具有较好活性及
适药性的先导物很少
在目标化合物的选择上存在偏差和误区