朊病毒与疯牛病 .ppt

二、朊病毒致病机理简介
朊病毒蛋白及其构型转变
PrPc→PrPs
c
PrPsc在N端切割可以产生PrP27-30，这种分子是一种蛋 白酶抗性蛋白，能够聚集成为棒状淀粉样蛋白。
二级结构出现 → 转换，PrPc 螺旋含量达到42%，
片层仅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%， 片层达到 45%；PrP27-30 螺旋含量则仅为21%，而片层达到 54%。 片层含量的增加可能是聚合成淀粉样原纤维 的最直接原因。
Hale Waihona Puke Baidu
PrP基因与朊病毒蛋白的合成
PrP基因及其编码产物
朊病毒蛋白形成过程
朊病毒的复制
朊病毒的复制模式
A：传染型和散发型的朊病毒复制模式； B：遗传型的朊病毒复制模式。
PrPSc的增殖

Prion的结构模型，左PrPc，右 PrPSc

朊病毒的核磁共振图谱
三、疯牛病研究与 分子生物学的发展
分子生物学的中心法则
人的朊病毒病
1、传染型朊病毒病：如库鲁病，该病主要局限在巴 布亚新几内亚的Fore族人群中发生； 2、遗传型朊病毒病：家族性CJD、FFI和GSS，属于 生殖细胞突变形成的；
3、散发型朊病毒病：包括大多数CJD和部分GSS， 可能与体细胞突变或朊病毒蛋白（prion protein, PrP） 的自发性构型改变有关，而牛朊病毒传染人造成的 CJD也属于这一类。
我们不难发现朊病毒的宿主全部是哺乳类动 物,而且是体温恒定在37摄氏度左右的哺乳类 动物.这使我们不由联想到许多酶的最适温度 与其十分相似.
对于朊病毒致病机理的重新认识
对于朊病毒致病机理的总结
朊病毒致病机理就是结构异化的酶作用机 理相同,只不过它是将脑结构蛋白异化成与 自身结构相同的蛋白质,从而实现自身复制 以及将宿主致病的目的
疯牛病肆虐
英国自1985年发现疯牛病到 1996年， 已确诊有16142头牛患病，数以 万计的牛被扑杀、焚烧、处理， 使英国蒙受巨大的经济损失，同 时欧洲其它国家如丹麦、法国、 爱尔兰共和国等也有疯牛病发生。 特别是英国连续出现12个青年 患新型克雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob Disease nvCJD），人们怀疑该病是食用 患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲 引起了极大的恐慌，疯牛病已成 为欧洲严重的经济和政治问题。
患疯牛病的牛脑切片
病羊神经组织的海绵状损伤
病人大脑组织切片，左、海绵状病变及周围 的沉淀斑，右、淀粉样蛋白沉淀
病人大脑组织切片，左、海绵状病 变及周围的沉淀斑，右、淀粉样蛋 白沉淀
人和动物朊病毒病的共同特点：
1、潜伏期长； 2、病理学特点： （1）神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞 呈进行性空泡化； （2）神经胶质增生； （3）细胞外淀粉样变性蛋白沉积，形成光镜下 可见的病理学特征：羊搔痒病相关纤丝，CJD表 现为淀粉样蛋白斑。
DNA
RNA
Protein
朊病毒的来源
关于朊病毒来源问题许多学者提出不同的说 法
朊病毒一直存在于世界,只不过是人类才发现
它而已
图中H1-H4附近有13个突变
朊病毒是因为在129位编码缬氨酸或甲硫氨酸 位置发生突变
朊病毒来源于宇宙,是因为牛误食了沾有朊病 毒的草而使其传播
对于朊病毒的个人理解
朊病毒是一种化学性质特异 的
酶
朊病毒与酶化学性质对比

朊病毒
化学本质 蛋白质
酶
蛋白质
分子量 27000~30000
分子量 13700~1000000
朊病毒可被尿素.苯酚等使酶失活的试剂失活
朊病毒不易被蛋白酶催化分解
朊病毒作用对象与酶存在范围对比
目前发现的朊病毒疾病发现疯牛病（BSE）、 羊痒病（SC）及人的纹状体脊髓变性病 （CJD），脑软化病（GSS），库鲁病 （kuru），致死性家族失眠症（FFI）最近在 猫的体内也发现朊病毒导致的疾病
确定致病因子的过程
为了探究这种致病原的性质，研究人员检测了羊搔痒病病 脑匀浆对动物的致病能力。发现感染因子可以通过滤器，有点 象病毒，但与病毒不同，用福尔马林处理不能使之完全失活。 1966年，英国放射生物学家Alper发现，这种物质对254nm的 紫外线照射不敏感，而对237nm的紫外线敏感。
1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他开 始研究这类疾病。经过10年努力，Prusiner与其同事终于在1982 年从仓鼠脑中浓缩了羊搔痒病病原成分。是一种直径 25nm 长 约100~200nm 其浓缩成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、 尿素、酚和SDS等失活的蛋白质，但不能被核酸酶E或紫外线 照射破坏。所以Prusiner称之为Prion,意为蛋白性感染颗粒 （Proteinaceous infectious particle）。这个成份中只含一种蛋白 质，称为朊病毒蛋白（ prion protein, PrP），并命名为朊病毒 （Virino）。
朊病毒分子生物学发展及其本质 特征
生物技术专业
一、朊病毒（virino）的发现
人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病的致病本质， 一直是神经生物学和分子病毒学领域研究的热点， 研究发现疯牛病（BSE）、羊痒病（SC）及人的纹 状体脊髓变性病（CJD），脑软化病（GSS），库鲁 病（kuru），致死性家族失眠症（FFI）等均属于 这种蛋白粒子病类。可导致神经元进行性退化变性、 胶质细胞增生及细胞内朊病毒的自身累积等。
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朊病毒的特殊化学性质
与朊病毒所不同的是:酶在高温情况下会发生 失活的现象,此过程是不可逆的.而朊病毒在高 温的情况下只会出现活性下降的现象.如果将 存在于高温情况下的朊病毒重新放入宿主体 内,依然可以表现其致病性
对此的解释:朊病毒是一种化学性质特异的酶, 它可以抵抗高温.这也许是人类战胜它的一个 困难所在之处