生殖毒性参考

殖 服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
毒 性
男性化畸形 。
及 ➢ 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
其 出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 评 定 ➢ 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生
殖危害的关系至今仍不清楚 。
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生殖毒理学历史
生 ➢ 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件 殖 毒 的发生，在世界范围内提高了人们对食品和药 性 物中危险物质的安全意识，高度关注新的化学 及 物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响， 其 评 促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生 定 和研究方法指南的问世。
➢ 发育毒理学(developmental toxicology)主要 研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出 生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发 育毒性试验，其中主要为致畸试验。
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第二节 生殖毒性及其评定
➢生殖毒理学历史 ➢生殖毒性 ➢生殖毒性的评价
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生殖毒理学历史
生 ➢ 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
述
泛和深远
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术语基本概念
概 述
➢ 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要 研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、 胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用 及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。
生殖毒性
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第一节 概
述
➢哺乳动物的生育繁殖过程 ➢外源化学物对生殖发育的影响 ➢外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
的特点
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哺乳动物的生育繁殖过程
概 • 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植
及 奶后发育情况等。
其 评
➢ 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用
定 的试验。
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生殖毒性试验
• 一般是对成年动物进行染毒并试验，包括 子代从生殖能力、受孕率、受精卵到性成 熟的所有发育阶段，观察期贯穿一个完整 的生命周期，以检测近、远期效应。
• 选择各种方案的关键在于试验对生殖和生 长发育各阶段的影响无间隔，并可直接或 间接评价生殖循环循环的全过程。
• 观察指标：试验进行中，每天记录有关症 状及死亡，至少2次/周称重及纪录体重变化， 交配期每天记录阴道分泌物以确定其是否 交配及受试物对性周期的影响及其他相关 指标。
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实验终末指标观察
• 所有成年动物称重后处死、尸解；对肉眼查见异 常的器官进行组织学检查，并保留对照组相应的 器官；保留所有动物的生殖系统（睾丸、子宫、 卵巢）供组织学检查。精子计数及精子活动能力。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授
评 乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。
定
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生殖毒性的评价
生 ➢ 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
殖 毒
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
性 况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
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三段生殖毒性试验
• 共同要求： • 动物选择：大鼠是啮齿类首选动物；最常使用的
非啮齿类动物是兔。 • 应选择年轻、性成熟的雄鼠与未交配过的雌鼠。
雄性大鼠的最适交配日龄为90日，雌性大鼠为80 日，小鼠的最适交配日龄为65-80日。家兔小型品 种性成熟3-4月龄，中型品种4-5月，大型5-6个月， 最适交配日龄后推1个月。
述 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
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外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。 4
保证可同时确认各窝的父母代动物，交配 期一般为2-3周。 • 持续给药其间：一般推荐交配前雄鼠给药4 周，雌鼠2周。染毒应持续至雄性动物交配 结束后处死，并且至少到雌性动物的整个 着床期，评价对雄性的生殖和雌雄交配行 为的影响。
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• 解剖：雌性动物可在妊娠中期之后的任意 时间点解剖（第15天以后），雄性动物可 在交配后任意时间解剖，但在已能肯定受 孕成功后再解剖。
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生殖毒性
生 殖
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性无能或各种形式的性功能减退。雌性可
性 出现排卵规律改变，经期失调，卵巢萎缩，受
及 孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不
其 育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数 评 定 目减少。
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生殖毒性的评价
生 ➢ 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生 殖 毒 殖毒性试验来进行。
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• 母体毒性表现为：体重增长减缓或体重增 长加快，特别是当激素分泌受干扰时；特 定的靶器官毒性；血清学、临床生化学的 异常；或过度毒性反应。
• 给药途径：要求与人类预期接触和使用的 途径相同，若有动力学资料表明其他途径 的合理性，如表现出相似的体内分布，也 可作为次选途径。
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百度文库
1 对生殖能力及从早期胚胎发育到着床
• 检测从雌雄动物交配前、交配期、直到着 床期间进行染毒产生的毒性效应或干扰。
• 雌性动物可检测对雌激素周期、输卵管运 输、着床、着床前孕体发育的影响。
• 雄性动物可以检测对生殖功能的影响（精 子的成熟），而这些功能改变无法通过雄 性生殖器官的组织学检查进行检测。
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操作步骤
• 动物选择及数量：最好大树，建议16-20窝 • 交配：交配比例最好为1：1，交配过程应
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• 动物数：应保证具有统计学意义，除畸胎、 流产、全胎死亡等异常情况，啮齿类和非 啮齿类动物各选用16-20窝。
• 时间：准确查到精子或阴栓之日计为妊娠 d0，仔鼠出生之日定为pd0。
• 剂量选择：根据基础资料确定最高剂量， 若资料不足应进行预试验，高剂量组应有 轻微母体毒性的剂量，但孕鼠死亡率不得 高于10%。