小分子靶向抗肿瘤药物

诺奖风向标：2019拉斯克奖
2019年9月10日，生物医学领域的重要奖项拉斯克奖（Lasker Awards）公布。 今年拉斯克奖共设立三个奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。
2019拉斯克基础医学研究奖：B细胞和T细胞的发现
2019拉斯克临床医学研究奖：乳腺癌靶向疗法赫赛汀
甲状腺毒性， 肾上腺毒性，生殖系 统毒性
C-kit, FLT3受抑制，造血系统毒性
间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)的生理作用
神经毒性 消化系统（胃肠道、胰腺）毒性 眼科毒性
51
ALK靶点药物临床不良反应
色瑞替尼
• 肝毒性 • 视觉障碍 • 神经病变 • 严重和持续胃肠道毒性 • QT间期延长 • 心动过缓 • 间质性肺疾病/肺炎 • 高血糖 • 胚胎胎儿毒性 • 皮疹
小分子靶向抗肿瘤药物
BY 三少
目录 CONTENTS
01 引言 02 伊马替尼的发现 03 小分子靶向药物研发现状 04 安全性
我国癌种发病率与死亡率
癌种发病率排行
郑荣寿,孙可欣,张思维等.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志.2019,41(1):19-28.
各种癌症治疗方法的优缺点
EGFR-TKI发展小结
已上市EGFR-TKI的全球销售额
百万美元
其他第三代EGFR-TKI或已终止，或在研发中
Olumtinib因严重不良反应，勃林格终止研发
TK信号通路图及可能不良反应
皮肤毒性, 肺炎，
消化道
免疫毒性 肝脏毒性
骨骼毒性， 胚胎毒性 高血压/心 肌坏死
代谢：甾醇类、甲状腺激素
格列卫开启肿瘤靶向治疗新时代
诺华制药.格列卫
《我不是药神》，2018年7月5日上映，拿下30亿票房
100多年前科学家提出癌症的发生可能与基因有关
西奥多提出了几个假设： 1. 肿瘤细胞的遗传物质也许不稳定 2. 肿瘤可能是从单个癌细胞发育而来 3. 染色体异常使肿瘤细胞的生长失控 4. 导致肿瘤的遗传变化发生在比染色体更小的尺度上， 所以我们无法通过显微镜观察
西奥多·勃法瑞（Theodor Boveri）
1960年费城染色体发现：一些白血病患者的第22号染色体要明显更短
彼得·诺维尔（Peter Nowell）
费城染色体
Peter Nowell将发现发表在1960年的SCIENCE上
1973年，发现缩短的22号染色体是由于和9号染色体交换导致
Байду номын сангаас
珍妮特·罗利(Janet Rowley)
中国NSCLC患者病例计算
患者病例计算说明： 1. 数据来源：IPD数据库、KOL意见 2. 一线总病人数=一线初治晚期+一线 存活复发晚期 3. 复发人数由初治和存活早期*鳞癌、 非鳞癌相应复发比例而得
非小细胞驱动基因
肺癌小分子靶向药物汇总
以喹啉为母核的第一代EGFR-TKI
号称“中国首创”的小分子靶向抗癌新药 埃克替尼于2011年8月上市。
Brian J. Druker
Alex Matter
Nick Lydon
Juerg Zimmerman
伊马替尼的优化过程
伊马替尼临床试验得到了来自患者的呼吁与支持
Suzan Mcnamara
Lopossa与自己的墓地合影
伊马替尼临床试验大获成，FDA于2001年批准其上市
2006-2016年抗癌药的研发向靶向药倾斜
蛋白磷酸化调控可追溯到原核生物
从分子到原始细胞
（45亿年前地球形成；35亿年前 形成原始细胞，30亿年前形成原 核细胞）出现磷酸化调控
从原核细胞到真核细胞
（8-10亿年前形成真核细胞）
从单核细胞到多细胞机体
各种各样的生物
ATP与蛋白磷酸化
αβ γ
蛋白激酶的功能及分类
根据接收γ-磷酸基团的氨基酸不同
以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物研发进程
小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和 其他种类。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受 体酪氨酸激酶。 受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管 内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生 长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体 （FGFR）家族。 非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤 的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC 家族以及FAK家族。蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑 制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向 药物。
赫赛汀针对HER2靶点
已上市的HER2靶向药物
DNA双螺旋结构的发现与中心法则
威尔金斯（左）、富兰克林（右）
照片51号
Watson与 Crick发现DNA双螺旋结构
核酸配对原则
中心法则及其补充
蛋白质要行使功能仍需要不同的加工和修饰
在翻译完成后，蛋白质会发生如磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化等翻译后修饰。 其中，可逆磷酸化是一种最常见的修饰，由蛋白激酶和蛋白磷酸酶负责调控。
T790M 突变是最常见的耐药机制，约占一代 EGFRTKIs 耐药谱的半数。
第二代EGFR-TKI以喹啉为母核，修饰丙烯酰胺侧链
第二代EGFR-TKI，共价键是一把双刃剑，脱靶效应导致毒性增加
修饰还是创新？
第三代EGFR-TKI，对母核进行创新
奥西替尼对EGFR-T790M阳性突变的NSCLC效果显著
第一代EGFR-TKI治疗10个月后会出现进展
耐药：EGFR第20号外显子内发生T790M突变
一代 EGFR-TKI 的耐药机制总体来讲可分为以下几类： 1. EGFR 二次突变及结构的改变 (如 T790M 突变)； 2. 旁路替代途径出现 (如 MET 扩增)； 3. EGFR 下游通路再激活 (如 PTEN 基因缺失)； 4. 调节细胞凋亡的通路受阻 (如 BIM 的多态性缺失)； 5. 组织病理类型的改变 (如小细胞转化)； 6. 药物转运蛋白的作用； 7. 其他未明确机制。
“费城染色体
2009年荣获总统自由勋章
1983-1990年，发现22号和9号染色体交换后导致CML的原因
荷兰遗传学家Gerard Grosveld
David Baltimore
George Daley
染色体片段交换，与酪氨酸激酶蛋白质（Bcr-ABL融合蛋白）的产生
伊马替尼的研发充满了坎坷：挫败、坚持、砥砺前行
靶向药较传统化疗药展现出优异的疗效， 一批小分子靶向药无疾病进展生存期显著优于化疗和安慰剂
TKI上市定价持续升高
已获上市的原研TKI，及国内仿制药进展
已获上市的国产TKI，及NDA阶段的国产TKI
肿瘤临床研究扎堆，研究入组困难重重
钱不够用， 医院不够用， 医生不够用， 病人不够用， ……
2013-2019年
酪氨酸蛋白激酶（Tyr PK） 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Ser/Thr PK） 组氨酸/精氨酸蛋白激酶（His/Gln PK） 色氨酸蛋白激酶 天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶
蛋白激酶的功能及分类
根据蛋白激酶催化区域氨基酸序列的相似性分类
蛋白质的酪氨酸磷酸化对细胞信号转导起着重要的作用 ，酪氨酸磷酸化的异常调节对癌症的发生发展起着重要 的作用
我国癌种发病率与死亡率
肺癌的病理分型及基因分型
肺癌的病理分型信息
靶向药物不适合所有人，它只对携带特殊基因突变的肺癌患者有效
根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，可以初步分为两种类型： 小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）
肺癌的分子基因分型 肺癌根据基因突变类型分为很多亚型，各自适用的药物不同 在中国，约 50% 的晚期肺癌患者携带 EGFR 敏感突变。
克唑替尼
• 肝功能异常 • 视觉效应（视力模糊、闪光） • 神经病征（神经麻痹） • 胃肠道反应 • 消化不良 • 心率降低 • 食欲不振 • 头昏眼花，疲倦 • 水肿 • 红细胞、白细胞、血小板减少 • 皮疹