药物毒理学基础第二章药物毒物代谢动力学
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药 物 毒 理 学基础
第 二章 药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)： 运用药物代谢动力学的原理和方法，定量
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和 消除的过程和特点,探讨药物毒性的发生和发 展规律的一门科学。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
18
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
19
3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
0～25
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
（二）毒物在组织储存
1.在血液中蓄积，血浆蛋白结合
2. 在肝肾蓄积 3. 在脂肪组织中蓄积 4. 在骨骼中蓄积
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
15
1、药物与血浆蛋白的结合
①可逆的 ②结合型药物的药理活性暂时消失， 暂时“储存”于血液中， ③影响被动转运；但不影响主动转运 过程。 ④两个药物可能竞争与同一蛋白结 合而发生置换现象。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
5
（一）经消化道吸收:
影响消化道对毒物吸收速度的因素：
1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的质、量 3.毒物在胃肠道各部位的停留时间 4.胃肠道的吸收面积和吸收能力 5.胃肠道局部的pH 6.首过效应
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
6
胃酸
stomach Acid
12
（一）表观分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比 ， Vd 非 ห้องสมุดไป่ตู้ 内 生 理 空 间 ， 因 此
也叫表观分布容积 (Apparent
Vd
A(mg) C(mg/ L)
volume of distribution)
推测药物在体内分布情况:
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
7
上腔静脉
药物经肝静脉入 全身循环
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
药物经肝门静脉 入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻 醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作 用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气
道
管
肺泡
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
9
（三） 经皮肤吸收
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
20
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
血眼屏障
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
21
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
3
第一节 药物体内过程与毒性
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
一、药物吸收环节的毒性 吸收（absorption ）：药物自给药部位透过机体的生物
膜转运进入血液循环的过程。
影响药物吸收的因素：机体、药物本身 、给药途径
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
16
90mg
unbound
10mg bound
negligible
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺 3.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度
2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。
3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种 属有关）
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
10
(四）注射给药
特点是吸收迅速、完全。
静脉注射(Vein injection) 肌肉注射(Intramuscular injection):
简单扩散＋滤过,吸收快而全 皮下注射(subcutaneous injection)
影响因素：局部循环情况
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
11
二、药物分布环节的毒性
分布（ distribution）： 药物自血液中随血液循环经过一系 列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。
取决于 ①药物的理化性质 ②药物与血浆蛋白结合能力 ③药物的pKa值及体液的pH值 ④组织器官血流量 ⑤药物和组织的亲和力 ⑥体内屏障现象（barrier）
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
Vd小，C0大，进入组织少，分布窄； Vd大，C0小，进入组织多，分布广。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
13
药物（毒物）在人体内的分布情况
区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
血浆
4.5
3
总细胞外液 20
14
总体液
55
38
组织结合 ---
---
333 71 26
第 二章 药物的毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
毒物代谢动力学(toxicokinetics, TK)： 运用药物代谢动力学的原理和方法，定量
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收和 消除的过程和特点,探讨药物毒性的发生和发 展规律的一门科学。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
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2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
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3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
0～25
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
（二）毒物在组织储存
1.在血液中蓄积，血浆蛋白结合
2. 在肝肾蓄积 3. 在脂肪组织中蓄积 4. 在骨骼中蓄积
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
15
1、药物与血浆蛋白的结合
①可逆的 ②结合型药物的药理活性暂时消失， 暂时“储存”于血液中， ③影响被动转运；但不影响主动转运 过程。 ④两个药物可能竞争与同一蛋白结 合而发生置换现象。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
5
（一）经消化道吸收:
影响消化道对毒物吸收速度的因素：
1.毒物的理化性质 2.胃肠道存留食物的质、量 3.毒物在胃肠道各部位的停留时间 4.胃肠道的吸收面积和吸收能力 5.胃肠道局部的pH 6.首过效应
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
6
胃酸
stomach Acid
12
（一）表观分布容积 distribution volume
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比 ， Vd 非 ห้องสมุดไป่ตู้ 内 生 理 空 间 ， 因 此
也叫表观分布容积 (Apparent
Vd
A(mg) C(mg/ L)
volume of distribution)
推测药物在体内分布情况:
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
7
上腔静脉
药物经肝静脉入 全身循环
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
药物经肝门静脉 入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻 醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作 用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气
道
管
肺泡
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
9
（三） 经皮肤吸收
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
20
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
血眼屏障
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
21
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
3
第一节 药物体内过程与毒性
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
一、药物吸收环节的毒性 吸收（absorption ）：药物自给药部位透过机体的生物
膜转运进入血液循环的过程。
影响药物吸收的因素：机体、药物本身 、给药途径
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
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90mg
unbound
10mg bound
negligible
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.附属器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺 3.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度
2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。
3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种 属有关）
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
10
(四）注射给药
特点是吸收迅速、完全。
静脉注射(Vein injection) 肌肉注射(Intramuscular injection):
简单扩散＋滤过,吸收快而全 皮下注射(subcutaneous injection)
影响因素：局部循环情况
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
11
二、药物分布环节的毒性
分布（ distribution）： 药物自血液中随血液循环经过一系 列生物膜的转运到达各组织器官中的过程。
取决于 ①药物的理化性质 ②药物与血浆蛋白结合能力 ③药物的pKa值及体液的pH值 ④组织器官血流量 ⑤药物和组织的亲和力 ⑥体内屏障现象（barrier）
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
Vd小，C0大，进入组织少，分布窄； Vd大，C0小，进入组织多，分布广。
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
13
药物（毒物）在人体内的分布情况
区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
血浆
4.5
3
总细胞外液 20
14
总体液
55
38
组织结合 ---
---
333 71 26