浅谈噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

·综述·浅谈噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂
牛瑞仙，李克，朱桂花
泰安市中心医院药库，山东271000
摘要：通过查阅近期国内外相关文献，并对其进行分析、整理和归纳，旨在了解噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂的作用
特点、分类、临床应用、不良反应和安全性。

分析结果显示，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂是改善胰岛素抵抗、使胰岛
素发挥正常作用的一类化学物质。

说明噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂正是降糖药物研究的新思路，能有效地解决胰
岛素抵抗问题，是较有前景的一类降糖药。

关键词：噻唑烷二酮类；胰岛素增敏剂；胰岛素抵抗；2型糖尿病
中图分类号：R977．15文献标志码：A文章编号：1672－4208（2011）22－0058－02
胰岛素增敏剂（TZD）又称“胰岛素增敏因子”，它可改善胰岛素的敏感状态，是使胰岛素发挥正常作用的一类化学物质。

这类物质对胰岛素的分泌本身没有影响，因而对1型糖尿病无效，单用只能用于2型糖尿病。

在我国，2型糖尿病病人占总患病人数的90%以上，而且大多数2型糖尿病病人存在胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗，从而使胰岛素不能发挥正常的生理功能。

胰岛素增敏剂正是降糖药物研究的新思路，能有效地解决胰岛素抵抗问题，是较有前景的一类降糖药。

目前，在临床上常用的有双胍类口服降糖药、某些降压药、调脂药和噻唑烷二酮类等。

本文仅就噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂作一简述。

1代表药物
自1982年日本发现环格列酮以来，已相继开发出一系列噻唑烷二酮类药物，代表药物有：一代曲格列酮，二代罗格列酮和吡格列酮。

（1）第一代曲格列酮。

它是世界上第一个在临床上应用于治疗2型糖尿病的胰岛素增敏剂，该药是由日本三共制药公司研制开发的，1996年获美国食品药品管理局（FDA）批准，由三共和葛兰素威康公司在日本、美国和英国上市销售。

（2）第二代罗格列酮和吡格列酮。

第二代罗格列酮是由Smith Kline Beecham公司研制开发，1999年5月被美国FDA批准在国外上市，先后在一百多个国家或地区销售和使用，我国在2000年上市，目前国内罗格列酮生产企业达十余家，品种包括二甲双胍马来酸罗格列酮、马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮和罗格列酮钠，均为口服制剂。

吡格列酮是由日本武田公司研制开发，1999年7月美国FDA批准先后在美国和欧洲上市，并于2004年获中国食品药品监督管理局批准进入中国市场。

2临床应用
2．1曲格列酮曲格列酮能明显增加胰岛素受体数量，增加外周组织对葡萄糖的摄取，使血浆胰岛素水平下降。

口服达峰时间为2 3h，与食物同服吸收较好，血浆半衰期为16 34h，与血浆蛋白结合率大于99%，但服用后不会增加体重，有利于血胆固醇和甘油三酯维持在正常水平，用于2型糖尿病。

但在临床上发现，该药肝毒性大，并有死亡病例的报告，因此在2000年已停止使用。

2．2罗格列酮罗格列酮可用于初发性或者病程较长的糖尿病患者，可减轻腹部脂肪及内部脂肪，尤其是对肥胖的2型糖尿病患者，可降低血中甘油三酯水平，使高密度脂蛋白胆固醇升高。

罗格列酮的临床研究表明：罗格列酮开始是4mg/d，可根据血糖调整为最大8mg/d口服，可使2型糖尿病患者空腹、餐后的血糖及糖化血红蛋白均下降，维持降糖效果达30个月以上。

在糖尿病发病早期应用罗格列酮，有利于保护β细胞功能。

罗格列酮和他汀类药物合用可以治疗糖尿病血脂异常症，可以使胆固醇上升，甘油三酯保持不变，游离脂肪酸（FFA）显著下降，低密度脂蛋白（LDL）显著下降。

罗格列酮还可以减少偏位二甲基精氨酸，降低心血管疾病危险性［1］。

罗格列酮能改善胰岛素抵抗性，并可预防2型糖尿病患者肾脏病变和胰岛细胞降解，其与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及β细胞功能。

此外，罗格列酮与二甲双胍的复方制剂可使舒张压降低，尿蛋白排泄率降低。

罗格列酮在提高胰岛素敏感性的同时具有对血管内皮的保护作用。

最近发现罗格列酮对糖尿病引起的银屑病也有效。

2．3吡格列酮吡格列酮是一种高度选择性和高效的过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR－γ）的激动剂，通过直接与PPAR－γ受体结合并使之激活发挥胰岛素增敏剂的作用［2］，可改善2型糖尿病患者的肌肉、脂肪、肝脏的胰岛素抵抗［3］，从而保护β细胞功能。

药效学实验证明：本品具有降低血糖和脂肪作用，对肝脏和外周组织胰岛素抵抗有改善作用。

适用于肥胖的2型糖尿病患者，可使患者血压下降，动脉硬化速度减缓，血管弹性改善，使糖尿病患者发生心肌梗死的风险明显减少；可降低血中甘油三酯水平，使高密度脂蛋白胆固醇上升。

与作用机制不同的其他糖尿病治疗药物及糖尿病制剂合用后均有协同作用，能增强对血糖的控制或者降低胰岛素的用量。

与安慰剂相比，病人连服本品3个月后，糖化血红蛋白水平下降1% 2%，没有出现肝毒性。

有专家认为，本品是所有治疗2型糖尿病药物中最安全的药物之一。

每天只需服用一次，不需要与食物同服，它具有良好的脂溶性。

单用本品未发现低血糖现象。

在用胰岛素控制血糖不佳的时候，通常与吡格列酮联用，能取得较好的临床疗效。

3不良反应及安全性
3．1不良反应（1）对心血管系统的影响。

胰岛素增敏剂易引起水钠潴留、体重增加、血容量扩张、贫血，加重心脏负担，增加心血管疾病的发生风险。

单用时足部水肿的发生率3% 5%，合用其他降糖药时水肿发生率升高，尤其当合用胰岛素时更高。

可增加充血性心力衰竭的发生率，发生心力衰竭的患者通常年龄较大、病程较长，常伴有微血管或大血管并发症。

因此，对心脏不好的患者避免服用罗格列酮。

（2）低血糖反应。

单独使用胰岛素增敏剂一般不会发生低血糖，但与磺脲类、胰岛素联合应用，可出现低至中度的低血糖反应。

（3）胃肠道反应。

胰岛素增敏剂易引起恶心、呕吐等胃肠道反应。

（4）肝毒性。

曲格列酮肝毒性大，罗格列酮和吡格列酮未发现明显的肝毒性，但要慎重服用，应定期测定肝酶。

（5）促进排卵。

胰岛素增敏剂可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期妇女和无排卵性女性恢复排卵功能，易引起怀孕，上述女性在用药期间应采取避孕措施。

（6）对血脂的影响。

国内罗格列酮临床研究发现，罗格列酮对血脂影响的发生率为9．77%［4］，单用罗格列酮可增加血中总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的含量［5］。

（7）对神经系统的影响，有头晕、头疼等；可增加患者上呼吸道感染的发生率；老年女性患者肢体骨折发生率增加；皮疹瘙痒等。

3．2安全性（1）曲格列酮对肝毒性大，有死亡病例报道，现已停止使用［6］。

（2）吡格列酮可能提高服药患者得膀胱癌的风险。

法国已从2011年7月11日开始禁止使用吡格列酮，而正在使用的患者不要中止治疗，应咨询医生调整治疗方案。

美国FDA 也在进行吡格列酮安全性的审查。

（3）罗格列酮也有安全隐患，其存在心肌梗死的风险。

目前，生产企业已被要求修改罗格列酮的说明书，增加：“本品禁用于有心力衰竭史和心脏病史的患者、骨质增生或发生过非外伤性骨折病的病史的患者及严重血脂紊乱的患者”，“65岁以上老年人慎用”等警示内容。

4结语
胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征，几乎贯穿糖尿病发生发展的整个过程。

同时它在糖耐量异常、肥胖、高血压、血脂异常等的病理生理过程中也发挥着重要作用。

噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂可改善胰岛素抵抗状态，延缓和阻止糖尿病及其并发症的发生、发展，是一种降糖作用确切、具有独特作用的药物。

虽然噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂优点很多，但是也有很多安全隐患，因此应在医师的指导下，根据患者身体状况、性别、年龄等权衡用药利弊后正确合理地使用，这样才能有效控制糖尿病，并减少其并发症。

参考文献
［1］Stuhlinger MC，Abbasi F，Chu JW，et al．Relationship between in-sulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor ［J］．JAMA，2002，287（11）：1420．
［2］Spiegelman BM．PPAR－gamma：adipogenic regular and thiazo-lidinedione receptor［J］．Diabetes，1998，47：507－514．
［3］单利珍，任跃忠．吡格列酮的临床研究进展［J］．实用糖尿病杂志，2005，13（4）：58－59．
［4］张京航，张黎明，梁伟．324例可疑医疗器械不良事件报告分析［J］．中国药物警戒，2006，3（3）：138－144．
［5］胡盛寿，孔灵芝．中国心血管病报告［M］．北京：中国大百科全书出版社，2006．
［6］毛晓明．胰岛素增敏药的新理念及临床应用共识［J］．实用糖尿病杂志，2005，13（1）：8－9．
（收稿日期：2011－08－29）。