多粘菌素的临床应用

野生型 ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L ≤2mg/L
非野生型 ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L ≥4mg/L
耐药性
• 细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰， 导致细菌与脂多糖亲和力降低。
• 早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导。2015年 底中国第一次报道质粒介导的多粘菌素耐药基mcr-1，并证 实mcr-1可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科 外的细菌。
• 在肾脏中CMS的排泄率远高于转化率，因此经常药物还没 来得及转化就已经排泄很大部分。
• 转化率的多少主要取决于患者的肾功能， 患者肾功能下降 时，CMS排泄减少，黏菌素血药浓度将升高。
• CMS、黏菌素均能通过连续性静脉－静脉血液透析滤过或 者常规的血液透析快速清除，但腹膜透析的清除效率非常 低。
≤2
-
>2
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-
-
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-
-
-
-
-
CLSI：美国临床实验室标准化协会；EUCAST：欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会
CLSI/EUCAST 联合工作组关于粘菌素的折点
微生物 不动杆菌属 铜绿假单胞菌
敏感 ≤2mg/L ≤2mg/L
耐药 ≥4mg/L ≥4mg/L
微生物 产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌
总结
• 多粘菌素已取代碳青霉烯成为多重耐药革兰阴性菌的最后一道防 线。
• 多粘菌素B和多粘菌素E因其化学结构的不同，他们的药代/药动学 参数有较大差异。
基于最新PK研究的剂量推荐
• 对于多粘菌素 E（CMS）： • 需要负荷剂量，负荷剂量可以不超过10MIU，24h后给 予维持剂量。 • 负荷剂量（CBA/mg） = 粘菌素平均目标稳态浓度 （mg/L）×实际或理想体重（以最低体重为准） • 每日维持剂量（CBA/mg） =粘菌素平均目标稳态浓度 （mg/L）× [1.5×肌酐清除率（ml/min/1.73m2 ）+30] • 肥胖病人以实际体重计算剂量可能偏大。 • 建议进行血药浓度监测。
• 基于美国说明书： • 2.5–5 mg/kg/d of CBA （75 000–150 000 IU/kg/d）2~4次 给药。肥胖人群应根据理想体重给药。
肾功能不全时
正常 肌酐清除Leabharlann Baidu ≥80
肾脏损害程度
轻度
中度
50-79
30-49
重度 10-29
剂量
2.5-5 mg/kg/d， 分2-4次给 药
2.5-3.8
2.5 mg/kg/d，1.5 mg/kg，
mg/kg/d， 分两次或每 每36小时给
分两次给药 日一次给药 药一次
基于最新PK研究的剂量推荐
研究显示现有说明书中多粘菌素的推荐剂量偏低 • 对于多粘菌素B：
• 目前说明书剂量（1.5–2.5 mg/kg/d）可能适用于MIC≤1 mg/L的阴性菌感染的病人。
• 碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一道防线，但是近年来 碳青霉烯的耐药率正逐年上升。
• 目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65%以上，而铜绿假单 胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20%。河南的耐药 形式更加严峻。
• 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境，以及新型抗生素 研发进度的缓慢的情况下，多粘菌素因其良好抗菌活性重 新引起了人们的重视。
对于中枢神经系统感染，需要在静脉使用的同时鞘内或脑室 内给药
• 推荐剂量：多粘菌素B 5mg，多粘菌素E 10mg。 • 通过引流管给药时，应夹闭引流管1h左右。 • 剂量和间隔应使脑脊液药物浓度 10-20 倍于致病菌的
MIC，并根据脑室容量和每日脑室引流量调整。
• 多粘菌素B与多粘菌素E比较，多粘菌素B的PK、PD优势 更大，但临床使用经验较少： • 多粘菌素B可以快速达到理想的血药浓度。多粘菌素E （CMS）是前体药物，代谢转化效率低且缓慢，达峰 时间较长。 • 多粘菌素 B主要经非肾途径排泄，不需要根据肾功能调 整剂量，而多粘菌素E（CMS）给药剂量受肾功能影响。
给药剂量
• 多粘菌素B： • 静脉注射：15 000–25 000 IU/kg (1.5–2.5 mg/kg)，分两 次给药，q12 h • 肌肉注射： 25 000–30 000 IU/kg (2.5 –3.5 mg/kg），分 四到六次给药，q4~6h • 鞘内或脑室内给药：50 000（5mg），qd，治疗3~4天 后，qod，至少2周。 • 肾功能不全时:减少剂量，最大15 000 IU/kg /d (1.5 mg/kg/d )。
药代学研究
• 多粘菌素B和多粘菌素E的药代动力学相差较大： • 多粘菌素 Ｂ 的给药形式是活性药物，注射后直接具有 抗菌活性。 • 多粘菌素E是非活性的前体药物，必须要在体内经水解 转化成黏菌素才具有抗菌活性。
多粘菌素B
静脉注射使用多 粘菌素B硫酸盐
多粘菌素B硫酸盐
非肾途径 排泄
肾脏排泄
• 多粘菌素 B 药代动力学的相关研究较少。 • 多粘菌素 B 给药形式是活性的药物，在体内可以直接发挥
不良反应
• 肾毒性和神经毒性是多粘菌素最常见的不良反应，也是限 制多粘菌素临床应用剂量的主要因素。
• 临床上以蛋白尿、血尿和管型尿，血肌酐和尿素氮增高， 肌酐清除率下降为主要表现。
• 以前认为多粘菌素B的肾毒性大于粘菌素，但是最近的研 究却发现是相反的。
• 产生肾毒性的机制是多粘菌素经过肾小管细胞摄取，不断 累积并损伤肾小管上皮细胞，进而导致急性肾损伤。
Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(7):3284-94.
• 目前假单胞菌属、不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素 的耐药率低。
• 2017年CHINET显示铜绿假单胞菌、不动杆菌属对多粘菌 素B的耐药率仅为0.9%和0.1%，大肠埃希菌和克雷伯菌属 对多粘菌素B的耐药率*分别为4.6%和3.6%
Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis, 2016, 16(2):161-168 . 2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志, 2018, 18(3):241-251.
• 与肾毒性相比，多粘菌素的神经毒性发生率较低（0~7%）。 • 主要表现为感觉异常、头晕、精神错乱和癫痫等。极个别
的个案报道有更严重的神经毒性，如窒息、呼吸暂停。 • 其发病机制考虑与其导致神经肌肉接头阻滞相关，需要注
意的是，多粘菌素引起的神经肌肉阻滞与氨基糖苷类抗生 素不同，是非竞争性的，不能用新斯的明逆转。
多粘菌素B和多粘菌素E对不同细菌的药敏折点
抗菌药物
多粘菌素E 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
多粘菌素B 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科细菌
CLSI（mg/L）
SI
R
≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
--
-
≤2 4 ≥8
≤2 - ≥4
-
-
-
EUCAST（mg/L）
S
I
R
≤4
-
>4
≤2
-
>2
多粘菌素的临床 应用
周口市中心医院 李晨
目录
CONTENTS
背景介绍 化学结构 杀菌机制 抗菌谱与药敏折点 耐药性 药代/药动学研究 临床应用 不良反应 小结
背景介绍
• 多重耐药菌，特别是多重耐药革兰氏阴性菌，已经成为当前人类生命 健康的主要威胁。
• 医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区，多重耐药的鲍曼 不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌（主要是肺克）是这些医院获得性 感染的主要致病菌。
抗菌作用。 • 多粘菌素 B 主要经非肾脏途径排泄， 在尿中的浓度相对较
低（~4%），不应该用于治疗下尿道感染。
多粘菌素E
静脉注射多粘菌 素甲磺酸盐
黏菌素
部分水解 产物
肾脏排泄
非肾途径 排泄
体外转化为 黏菌素
• CMS在体内主要经肾脏排泄，仅少部分（30%）转化为活 性物质黏菌素。黏菌素主要经非肾途径排泄。
药效学研究
• 浓度依赖性，快速杀菌剂 • 有异质性耐药、接种效应的特点 • 仅有微弱PAE效应，且不同菌株之间差异较大
PK/PD
• PK/PD 参数目标为fAUC/MIC，动物模型显示fAUC24h/MIC ≥20能够达到较好的杀菌效果。
• 多粘菌素对产生物膜细菌杀菌活性降低，对于粘液性铜绿假 单胞菌要达到更高的fAUC/MIC才能获得较好的杀菌效果
甲磺酸盐（CMS），相当于多粘菌素E 100万IU。
杀菌机制
• “自发摄取”理论： • 多粘菌素是两性化合物，通过与细菌细胞膜的接触，多 粘菌素分子中聚阳离子环与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋 白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合，导致外膜的 通透性增加，胞内物质外漏，细菌菌膨胀、溶解死亡。
• “中和内毒素”作用： • 多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的 硫酸根离子结合，使内毒素失去活性。有研究显示多粘 菌素可以显著降低炎症因子的表达。
临床应用
• 主要用于XDR或PDR的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌；以及 碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）所引起的感染。
• 存在明显的异质性耐药的问题，一般不单独使用，需要与其 他药物联用。
• 对于肺部感染，可以在静脉使用的同时雾化吸入治疗 • 推荐使用多粘菌素E，剂量为30~60mg基质（相当于 100~200 MIU）溶于2~4 ml生理盐水，每天2到3次。 • 多粘菌素B因其气道高反应严重，一般不推荐使用。 • 多粘菌素E需要现配现用。
抗菌谱与药敏折点
• 窄谱抗生素，只对革兰阴性菌敏感 。 • 对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、肠杆菌 属、埃希菌属、沙门菌属、志贺菌属、耶尔森鼠疫菌属 和柠檬酸杆菌属敏感。 • 最新研究表明，高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌 活性。 • 部分革兰氏阴性菌，如变形杆菌属、摩氏摩根菌、沙雷 氏菌属、洋葱伯克氏菌、普罗维登斯菌属对多粘菌素天 然耐药。
• 多粘菌素E（CMS），基于英国说明书： • 小于等于60 kg的患者: 静注/肌注 4–6 mg/kg/d of CMS （50 000–75 000 IU/kg/d），分三次给药； • 大于60 kg的患者:静注/肌注 80–160 mg of CMS (1–2 MIU) ，q8h； • 吸入途径给药： 1–2 MIU 每天两次（最大剂量2MIU 每 天三次）。
苯丙氨酸 亮氨酸
• 临床上常用多粘菌素B和E均为混合物，生产厂家不同主要 成分的含量有差异，同一个厂家不同批次生产含量也有差 异。
• 多粘菌素B为硫酸盐制剂，1 mg相当于10 000 IU。
• 多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐，各国计量方式不同，
使用时应特别注意：
• 30 mg多粘菌素E基质（CBA）相当于80 mg多粘菌素E
• 对于MIC = 2 mg/L的阴性菌感染或是严重感染，剂量可 能需要提高至3 mg/kg/d。
• 非肥胖患者应使用实际体重。 • 肾功能损害患者无需调整剂量。
Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis 2013;57(4): 524-31
• 多粘菌素是一组碱性多肽类抗菌药物的总称，最早于1947 年在多粘芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到，并于1959 年开始应用于临床抗革兰阴性菌的治疗。但由于严重的肾 毒性，而逐渐被新晋抗菌药物取代。
化学结构
多粘菌素B
苯丙氨酸
多粘菌素E
亮氨酸
化学结构
多粘菌素E多甲粘磺菌酸素盐B （CMS）
多粘菌素E