肺癌靶向治疗及免疫治疗浅谈

1、帕姆单抗 静脉滴注200mg，每3周1次，静脉滴注30分钟。直至疾病进展或出现无法
耐受的毒性，未出现疾病进展的患者最多使用24个月。本药粉针剂50mg以 注射用水2.3ml溶解，将复溶后的药液或本药注射液以0.9%氯化钠注射液或 5%葡萄糖注射液稀释，终浓度为1-10mg/ml。 本药粉针剂经复溶、稀释后的溶液在室温条件下保存不得超过6小时(包括 复溶和稀释后的存放时间及滴注时间)，2-8℃条件下保存不得超过24小时 (低温下保存后，应待药液恢复至室温后再使用)，且不得冷冻。 2、阿特珠单抗 静脉滴注1200mg，每3周1次，首剂滴注时间为60分钟，若首剂滴注耐受， 则后续滴注时间可改为30分钟。不得静脉注射(包括静脉弹丸式注射)。本 药注射液20ml仅以0.9%氯化钠注射液250ml稀释。 若稀释后的药液未立即使用，可于室温条件下保存不超过6小时(包括保存 放置时间和滴注时间)，或于2-8℃冷藏条件下保存不超过24小时，保存期 间均不得冷冻或振摇。 3、纳武单抗 静脉滴注3mg/kg，每2周1次，静脉滴注时间为60分钟。本药注射液应以 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，使其最终浓度为1-10mg/ml。 稀释后的药液在室温下保存不得超过4小时(包括滴注时间)，在2-8℃条件 下保存不得超过24小时。
原发性耐药
◦ T790M
◦ KRAS突变：EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者EGFR-TKI治疗有效率分别为3%和26%。因 此，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为 EGFR-TKI疗效不良的预测分子。
◦ 基因测序发现MET扩增与原发性耐药有关。
EGFR-TKI耐药的分子机制
一线化疗过程中检测出EGFR突变，则 完成化疗用药方案，或者中断化疗， 使用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼 或奥西替尼治疗。
如果进展，则进行考虑进行EGFR耐药 性检测T790M检测，若T790M阳性可考 虑奥西替尼治疗。如再次进展，考虑 化疗或PD-L1疗法。
具体用法：
1、厄洛替尼 口服150mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续
具体用法
药物用法及用量 1、艾乐替尼 口服600mg，每日2次。应与食物同服，如漏服一剂或服药
后呕吐，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。 2、克唑替尼 口服250mg，每日2次。胶囊应整体吞服，可与或不与食物
同服。如漏服一剂，可立即补服，距离下一剂服用时间少 于6小时不得补服。如服药后呕吐，则无需补服，在正常时 间服用下一剂即可。 3、色瑞替尼 口服750mg，每日1次。应空腹服用，进餐前后2小时内不应 给药。如漏服，不得在下次给药前12小时内补服，如出现 呕吐，无需额外给药，继续按计划使用下一剂量。 4、布格替尼 口服90mg，一日1次，连用7日；若耐受，7日后增至1次 180mg，一日1次。若因不良反应以外的其他原因导致暂停 用药14日或14日以上，重新用药时，应先按一次90mg、一 日1次，连用7日，再增至之前耐受的剂量。 本药应整片吞服，不得压碎或咀嚼，可与或不与食物同服。 如漏服或用药后呕吐，不得补服，之后仍按原方案用药。
◦ 基因测序发现多见于获得性耐药的T790M突变和MET扩增若等位基因 频率足够高，也显示出与原发性耐药有关。
在TKI耐药性的EGFR突变患者中，T790M 出现的几率高达 50%
◦ T790M：20外显子第790位点蛋氨酸 (M)替代苏氨酸(T)，出现了位 阻效应，减弱了与EGFR的ATP结合力；T790M突变增加了EGFRL858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药
肺癌靶向治疗及免疫治 疗回顾
肿瘤三科 董玲玲 2018.8.6
第一部分：NCCN指南整理： 8类肺癌靶向药推荐用法
1.EGFR 2.ALK 3. ROS1 4. BRAF V600E 5. PD1/PD-L1 6. MET 7. RET 8. HER2
1 EGFR突变
一线化疗之前检测出EGFR突变，首选 厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼 （Afatinib）、吉非替尼 （Gefitinib）治疗，也可选择奥西 替尼（Osimertinib）治疗；
MET基因扩增
MET是HGF的受体，编码HGF酪氨酸激酶受体的跨膜区，与肿瘤的侵袭、转移和扩增 有关。
采用 EGFR-TKIs治疗EGFR突变的NSCLC患者，在出现耐药性后对其肿瘤标本进行遗 传分析发现，MET基因出现扩增现象，同时还发现肿瘤具有上皮细胞向间充质细胞 转化现象出现，说明二者可能与NSCLC 后期治疗的耐药性有关。
6MET基因扩增或MET基因14外显 子跳跃突变
可使用克唑替尼，用法用量参照上文。
7RET重排
药物用法及用量 1、卡博替尼（Cabozantinib） 胶囊口服140mg，每日一次。或片剂口服60mg，每
日一次。不可与食物同服，服药前至少2小时和服 药后至少1小时内不得进食，胶囊应整粒吞服，片 剂应整片吞服，二者不可相互替代。如漏服，不 得在下次给药前12小时内补服。 2、凡德他尼（Vandetanib） 口服300mg，一日1次。可与或不与食物同服，不 可压碎，可将其置于60ml水中搅拌约10分钟分散 （不完全溶解）后立即服用或通过鼻胃管、胃造 口术管给予，生育残渣可使用120ml水混合后给予。
用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给 药前12小时内补服。 2、阿法替尼 口服40mg，每日一次。应至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续 用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如漏服，不得在下次给 药前12小时内补服。 3、吉非替尼 口服250mg，每日一次。可空腹服用也可与食物同服，吞咽困难的患 者可将本药片剂置于半杯饮用水（非碳酸饮料）中，无需压碎，搅 拌至完全分散（约15分钟），即刻饮下药液，再以半杯水冲洗杯子， 饮下；也可通过鼻胃管给予该药液。 如漏服，应尽快补服，但不可服用加倍剂量；如距离下次服药时间 不足12小时，不得补服。 4、奥西替尼 口服80mg，每日一次。吞咽困难的患者可将本药片剂以60ml非碳酸 水搅拌分散后立即饮用，随后再以120-240ml水冲洗容器并立即饮用， 分散药片时不得压碎、加热或超声。 如需经鼻胃管给药，可将本药片剂以15ml非碳酸水搅拌分散后转移 至注射器，再以15ml水将分散容器中的剩余药液转移至注射器，随 后经鼻胃管给药，给药后以适量的水（约30ml）冲洗鼻胃管。 如漏服一剂，无需补服，直接按原计划给予下一剂药物。
◦ T790M可直接影响药物发挥作用，当患者被检测到出现T790M 突变 后，即出现对厄洛替尼耐药性现象；但当突变只出现在第19位外显 子时，耐药性情况则可能出现逆转基于此现象，靶向T790M突变出 现了所谓第三代治疗EGFR-TKIs耐药性药物AZD9291（奥希替尼）
EGFR-TKI耐药的分子机制
2 ALK重排阳性
若一线化疗之前检测出ALK重排，首 选用药艾乐替尼（Alectinib）、克 唑替尼（Crizotinib）或色瑞替尼 （Ceritinib）；
若一线化疗过程中检测出ALK重排， 则完成化疗用药方案，或者中断化疗， 首选用药艾乐替尼、克唑替尼或色瑞 替尼。
如果进展，可选择换用艾乐替尼、色 瑞替尼或布格替尼（Brigatinib）。
8HER2突变
药物用法及用量 1、T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine） 静脉滴注3.6 mg/kg，每21天1周期，不得静推。 本药粉针剂100mg和160mg分别以5ml和8ml无菌注射用水溶解为
20mg/ml的复溶液，溶解时需轻轻旋转药瓶，不得振摇，溶解后 的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8℃保存且于24小时内 使用，不得冷冻； 使用时取所需量的复溶液，以0.9%氯化钠注射液250ml稀释，稀 释后的溶液应立即使用，如不立即使用应于2-8℃保存且于24小 时内使用，不得冷冻，不得使用5%葡萄糖溶液稀释。 首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察 患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则 之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行 观察。
于20%-35%的NSCLC。研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%， 而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性
◦ 表型转化
BRAF V600E基因突变
部分KRAS基因为突变的NSCLC患者也会对EGFR TKI耐药
BRAF基因定位于人染色体7q34，编码具有丝氨 酸/苏氨酸蛋白激酶活性的Raf蛋白，是KRAS下 游信号分子，可将信号从KRAS传至MEK1/2
3.ROS1重排阳性
首选克唑替尼，可选色瑞替尼，用法用量参照上文。
4 BRAF V600E基因阳性
一线使用达拉非尼联合曲美替尼 （Dabrafenib + trametinib）。发生进展 后考虑一线化疗。
药物用法及用量
达拉非尼口服150mg，1日2次（间隔12小 时），曲美替尼口服2mg，一日1次，达拉非 尼应于每日同一时间服用，二者均应至少于 餐前1小时或餐后2小时服用。
如漏服，达拉非尼不得在下次给药前6小时 补服，曲美替尼不得在下次给药前12小时内 补服。
5 PD-L1阳性
PD-L1表达≥50%，EGFR, ALK, ROS1, BRAF阴性或未知：
一线选择帕姆单抗（Pembrolizumab）； 二线选择阿特珠单抗（Atezolizumab）、
纳武单抗（Nivolumab）、帕姆单抗 （Pembrolizumab）。
EGFR-TKI耐药的分子机制
原发性耐药 获得性耐药
EGFR-TKI耐药的分子机制
原发性耐药
◦ T790M
◦ KRAS突变：EGFR下游信号通路的关键环节。 KRAS突变及野生型患者EGFR-TKI治疗有效率分别为3%和26%。因 此，KRAS突变可能与EGFR-TKI的原发性耐药有关，并可作为 EGFR-TKI疗效不良的预测分子。
◦ 旁路激活：
Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于2%-4%的NSCLC，而Her-2扩増与过表达存在
于20%-35%的NSCLC。研究发现EGFR-TKI耐药患者中Her-2扩增发生率为12%， 而在未经EGFR-TKI治疗的患者中仅1%，且与T790M突变具有排他性
◦ 表型转化
获得性耐药
◦ EGFR二次突变（如T790M突变的出现）
◦ EGFR下游信号分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活 化
体外研究显示，PI3K的p-100a突变(PIK3CA突变）可激活PI3K/AKT通路并导致吉非替 尼耐药；过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药；PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性 耐药。
所以如果同时使用EGFRห้องสมุดไป่ตู้TKIs与MET抑制剂可能会阻断PI3K/AKT通路，利于EGFR-T KIs发挥抑制癌症进展，这可能是一个潜在的治疗NSCLC 患者获得性耐药的方向。
EGFR-TKI耐药的分子机制
获得性耐药
◦ EGFR二次突变（如T790M突变的出现）
◦ EGFR下游信号分子活化：PI3K/AKT、PTEN、ERK/MAPK等活 化
FISH检测，MET阳性肺腺癌患者较MET阴性患者具有较短的无进展生存期与总生存； MET- FISH阳性结果与NSCLC患者的生存及预后具有密切关系
MET扩增发挥生物学效应主要是通过使ERBB3蛋白发生磷酸化，继而激活PI3K/AKT 通路，将细胞生存信号向下游传递，并且即使在使用EGFR-TKIs时该通路依然可以 发挥信号传递作用。
体外研究显示，PI3K的p-100a突变(PIK3CA突变）可激活PI3K/AKT通路并导致吉非替 尼耐药；过表达AKT可使敏感细胞系发生耐药；PTEN缺失也可导致吉非替尼的获得性 耐药。
◦ 旁路激活：
Met基因扩增； Her-2扩增： Her-2突变存在于2%-4%的NSCLC，而Her-2扩増与过表达存在