婴幼儿及儿童期黄疸的诊断思路

传染源：CMV感染者可长期排毒或间隙排毒，病毒广泛存在于各种体液中
传播途径： 先天性感染(生后2周内证实有CMV活动性感染) 母婴传播 围产期感染(生后3-12周证实有CMV活动性感染)
水平传播
生后感染(出生12周以后才证实有CMV活动感染)
医源性传播
临床表现：绝大多数为隐性感染、少数显性感染。
（1）先天性感染 A 感染发生在妊娠早期：死胎、死产、流产 B 感染发生在妊娠中、晚期： 各种先天性畸形 生后不久出现多系统受累表现

肝豆状核变性

临床表现: 神经精神症状与肝脏症状两大方面

神经精神症状：震颤、发音障碍与吞咽困难、肌张力改变、 精神症状的等

肝脏症状：可急可缓

血清铜氧化酶及铜蓝蛋白显著降低
尿铜明显增高
3.肝后性黄疸的疾病
先天畸形、结石、肿瘤、狭窄、炎症、寄生 虫等所致的胆道梗阻，主要是先天性胆管畸形； 胆道结石；胆道蛔虫或分支睾吸虫；原发性胆汁 性肝硬变；以及先天性胆总管囊肿。

骨髓内未成熟的红细胞 其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素的少 量分解

正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血浆中清 除。
正常胆红素代谢

人体每日生成的胆红素（bilirubin）

血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：80～85 ％

“旁路性胆红素”（Shunt bilirubin）


临床表现：为新生儿期黄疸、胆汁淤积、陶土色大便， 胆道造影显示肝内、肝外胆管节段性狭窄、扩张。

致病基因：CLDN1（编码与肝细胞紧密连接间的另一种蛋白） 3q28-q29

治疗为肝移植，移植后无复发病例报道。
Alagille综合征

是欧美比较常见的新生儿及儿童时期肝功能异常、结合胆红素增
高、胆汁酸增高疾病
②肝细胞对胆红素摄取、结合、运转或/和排泄障碍

肝细胞损害


葡萄糖醛酸转移酶活力减低或缺乏
肝内胆汁淤积
③肝内肝外胆道阻塞

先天性胆道畸形 肝内、肝外肿瘤压迫等
黄疸的分类
根据血液中增高胆红素类型分类

未结合胆红素增高性黄疸 结合胆红素增高性黄疸
根据发生机理及产生黄疸病变部位分类

③ 酶受抑制的疾病： 暂时性家族性高胆红素血症（Lucey-Driscoll综合征）
母乳性黄疸
Grigler-Najjar综合征

先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症 UGT1A1基因变异，2q37 分型：

I型： II型

Grigler-Najjar综合征I型

UGT1基因变异纯合子，UGT1完全缺乏 出生后1-4天黄疸明显 胆红素高达340-770μmol/L ，90%为未结合胆 红素 对酶诱导剂无效 短期内出现核黄疸 多在出生后18月内死亡
致病基因:
MRP2(多药耐药相关蛋白2)，基因定位于染色体10q24
MRP2也称为毛细胆管多价阴离子转运器（cMOAT）。
是一种先天性肝排泄功能障碍，有机阴离子排泄困难（包括结合胆红素）
Rotor综合征

表现与Dubin-Johnson综合征相似 肝脏电镜可观察到溶酶体中无类似黑色素的物 质沉积
2. 肝细胞性黄疸的疾病
（1）胆红素摄取功能障碍：
① Gilbert综合征轻型（先天性非溶血性未结合胆红素增高症）
② 新生儿生理性黄疸
（2）胆红素结合功能异常：
① 先天性酶缺乏病：
Grigler-Najjar综合征（先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症） Gilbert综合征重型
② 酶发育不成熟：新生儿、未成熟儿

为常染色体显性遗传 影响多种器官：肝脏、心脏、眼睛、脸部和骨骼异常 临床特征为小叶间胆管数量减少、胆汁淤积，伴心脏杂音、蝶 形椎骨、特殊面容、眼睛有青春环。

疾病严重程度轻重不一

病因尚未完全明确

可能为胆红素运转及排泄功能异常+摄取功能障碍
（4）混合的发病原因：
肝细胞受损，对胆红素摄取、结合、运转、排泄均不良
① 病毒性肝炎 ② 各种细菌感染所致中毒性肝炎 ③ 巨细胞包涵体病或其他病毒感染病，如风疹、 单纯疱疹以及有些肠道病毒 ④ 先天梅毒、钩端螺旋体病、回归热、弓形虫 病等 ⑤ 中毒所致肝细胞损害：药物、毒物等 ⑥ 肝细胞癌
PFIC2 慢性肝内胆汁淤积
肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，GGT活性正常或降低 致病基因： BSEP（胆盐输出泵），该基因位于染色体2q24 PFIC3 慢性肝内胆汁淤积 血中GGT显著增高 肝移植可改善预后，其次熊去氧胆酸（UDCA）可用于治疗本病 致病基因： MDR3（多重耐药蛋白3），位于7q21.1
命。
分型: BRIC1---- FIC1变异
BRIC2 ---- BSEP变异
NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆 汁淤积症)

生后数月内发病 黄疸、肝大、胆汁淤积、出血倾向、肝功能异常 脂质沉积在肝及面颊，造成血脂高、脂肪肝以及 Chubby Face 低蛋白血症、低血糖、半乳糖血症、甲胎蛋白升 高 血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸等多种氨 基酸升高
婴幼儿及儿童期黄疸 的诊断思路
重庆医科大学儿童医院感染消化科 许红梅
黄疸定义

黄疸是体内胆红素潴留，血清胆红素增高， 而使皮肤、粘膜和脑组织以及其他组织染
成黄色的一种临床征象。

隐形黄疸 显性黄疸
正常胆红素代谢

人体每日生成的胆红素（bilirubin）

血液中衰老红细胞的血红蛋白分解：80～85％ “旁路性胆红素”（Shunt bilirubin）
(3) 生后感染
肝炎样表现 间质性肺炎 单核细胞增多症综合征 输血后综合征（输血后1~2周出现上述表现）
CMV活动性感染的指标
(1) 血清CMV-IgM阳性 (2) 血清CMV-IgG由阴转阳或4倍以上升高 (3) 各种体液或组织CMV-mRNA阳性 (4) 各种体液或组织分离出病毒或检测出抗原
(5) 找到巨细胞包涵体

先天性胆管扩张 分 类：肝内、肝外胆管扩张，为胆管的囊性扩张 病 因： 临床表现：1）发病年龄多为1~3岁，少数生后几月内发病
2）三联症状：黄疸、腹痛、腹部肿块 其它：Allagille 综合症、原发性胆汁性肝硬化、新生儿胆汁性胆管炎、 胆汁粘稠症

新生儿硬化性胆管炎 （neonatal sclerosing cholangitis）
既有UGT1缺乏，又有未结合胆红素摄取障碍 UGT1A1,2q37 生后黄疸
（3）胆红素运转及排泄功能异常：
先天性疾病：
Dubin-Johnson综合征
Rotor综合征
Dubin-Johnson综合征
一种良性疾病
表现为慢性的、以结合胆红素为主的、非溶血性高胆红素血症.
肝脏的病理变化轻或无。肝脏电镜可观察到溶酶体中有类似黑色素的 物质沉积。
骨髓内未成熟的红细胞 其他组织中非血红蛋白的血红素酶类或细胞色素 的少量分解

正常情况间接胆红素通过肝细胞迅速从血
浆中清除。
肝细胞内胆红素的代谢过程

肝细胞对胆红素的摄取 肝细胞内胆红素的结合
肝细胞对胆红素的运转和排泄
黄疸发生的原理
①胆红素产生过多

先天或后天性溶血性疾病 骨髓未成熟红细胞破坏过多
(6) 高拷贝的CMV-DNA
巨细胞病毒感染 间质性肺炎 肺部病理切片(×1100)
巨细胞中核内及胞浆被包涵体
进行性家族性肝内胆汁淤积
(Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis,PFIC) 定义： 分型： PFIC1 慢性肝内胆汁淤积（黄疸、瘙痒、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等症状， 并有多器官受损，如水泻、胰腺炎等 肝功能异常，胆红素（未结合、结合）、胆盐增高，血清谷氨酰转肽酶（GGT）活性正 常或降低。 致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能与胆汁酸肠肝循环有关 治疗：肝移植、胆汁分流
先天性胆管畸形

先天性胆道闭锁 分 类： 肝内、肝外胆管闭锁 病 因： 先天性感染（80%）
先天发育异常（20%） 临床表现： 1）生后2-3周出现黄疸、进行性加深 2）大便颜色变浅，甚至为白陶土色 3）胆汁性肝硬化（3月内） 4）肝功能异常: ALT AST 升高 总胆升高，直胆升高为主, γ-GT、AKP 增高
2. 即使结合胆红素已经形成，若肝细胞运转或排 泄胆红素发生障碍，则血循环中结合胆红素增 高。
3. 有些肝实质疾病常兼有以上两种变化，血液中 未结合与结合胆红素均见增高。
肝后性黄疸
胆道系统障碍：胆红素产生及结合均可正常进 行，由于胆道阻塞，结合胆红素不能排出而返
流入血循环，血液内结合胆红素增高。

临床表现： 由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病 胰腺功能不全 胆汁淤积、胆汁性肝硬化 汗液中氯、钠离子异常增高 致病基因： CFTR（囊性纤维变性跨膜传导调控器） 位于染色体7q31.2 （ CFTR为一氯离子通道蛋白,因基因突变导致CFTR蛋白 的缺陷必将影响外分泌腺导管上皮细胞膜对氯离子的通透性减 低，从而导致发病），在肝脏它是胆管水平的转运器。
肝前性黄疸 肝细胞性黄疸 肝后性黄疸
肝前性黄疸：
未结合胆红素产生过多

先天性或后天性溶血 骨髓内未成熟红细胞破坏过多。
其黄疸发生原因：未结合胆红素尚未进入肝细胞
前在数量上增多，且远远超过了肝细胞的清除速 率。
肝细胞性黄疸
1. 肝细胞摄取未结合胆红素障碍，或摄取功能正 常，而由于葡萄糖醛酸转移酶缺乏或减少，均 不能正常地形成结合胆红素。此时血循环中未 结合胆红素增高。
肝炎样表现： 黄疸、肝脾肿大、肝功能异常
血小板减少： 间质性肺炎： CNS损害表现：惊厥、瘫痪、小头畸形、大脑钙化 眼部症状： 视网膜脉络膜炎、视神经萎缩 皮肤淤斑
后遗症很多: 神经性耳聋、小头畸形、智力低下、
运动障碍、视神经萎缩等。
(2) 围产期感染
肝炎样表现 间质性肺炎
后遗症较少,可引起肝硬化。
胆汁排泄不畅：长期淤积，约经数周后，可使
肝细胞功能受损，从而影响未结合胆红素在肝
细胞内的转化。
黄疸疾病的临床鉴别
1. 引起肝前性黄疸的疾病
（1）溶血性高胆红素血症：
①新生儿溶血病 ②新生儿败血症 ③水溶性维生素K所致新生儿溶血 ④输血时血型不合 ⑤蚕豆病 ⑥恶性疟疾 ⑦自身免疫性溶血性贫血 ⑧蛇毒、蜂毒 ⑨其他溶血性疾病 （2）非溶血性胆红素产生过多：旁路性高胆红素血症
良性复发性肝内胆汁淤积
（Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRIC） 常染色体隐性遗传病 临床表现：为良性过程。儿童时期反复发作黄疸和瘙痒，每次发 作 持续1-3周，后可自行消退，不遗留肝脏功能损害，间隔 几周至几年。发作间歇期无任何临床表现。患者可有正常的寿
⑦先天性代谢性疾病

半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性、血 色病、NICCD(Citrin缺乏导致的新生儿肝内胆
汁淤积症)等
⑧引起胆汁淤积的遗传性疾病

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进行性家族性肝内胆汁淤积性黄疸 囊性纤维性变 良性复发性肝内胆汁淤积 α1-抗胰蛋白酶缺乏等
巨细胞病毒感染
人群中普遍存在， CMV感染多发生在儿童期、主要在1岁以内 病原学：CMV: DAN病毒，属于疱疹病毒科；潜伏-活化特性

一个环节，将胞浆中糖酵解生成的NADH运至线粒体内，
参与能量、氨基酸、糖和脂代谢。

在NADH形成及利用的同时促进乳糖糖异生

SLC25A13变异→Citrin缺乏→肝脏物质代谢异
常→NICCD 饮食治疗为主：高蛋白高脂低碳水化合物饮食

囊性纤维病(Cystic Fibrosis;CF)
白种人中最常见的致死性常染色体隐性遗传病


Grigler-Najjar综合征II型

UGT1基因变异杂合子，UGT1部分缺乏


出生后不久、或幼年发病，无神经系统表现
胆红素102-340μmol/L ，90%为未结合胆红素 对酶诱导剂有效（此可鉴别I型或II型） 肝功能、肝穿刺正常

Gilbert综合征重型



NICCD机理

SLC25A13基因，7q21.3，含18个外显子，
长约200kb

编码线粒体内钙结合天冬氨酸/谷氨酸载体
蛋白Citrin（Aspartate/ Glutamate Carrier,
AGC）

Citrin功能

将线粒体中天冬氨酸转运至胞浆中，参与尿素、蛋白
和核酸的合成。 将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸/天冬氨酸穿梭的