2019年非小细胞肺癌放疗进展

2019年非小细胞肺癌放疗进展
随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年放射治疗在不同分期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的应用模式发生了一定程度的改变。

对于不能手术的早期NSCLC首选立体定向放疗（SBRT），但应注意SBRT 毒性的管理；同步放化疗是局部晚期NSCLC安全有效的治疗方法，局部晚期NSCLC行术后辅助放疗可能使患者获益；晚期NSCLC寡转移或寡复发均可行局部治疗；放疗联合免疫治疗NSCLC正在悄然地改变着肺癌的治疗模式。

肺癌的发病率居全球恶性肿瘤首位，也是我国发病率、死亡率第1位的恶性肿瘤，约80%~85%肺癌患者是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。

放射治疗（radiation therapy，RT）是肺癌的主要治疗方式之一，随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年非小细胞肺癌放疗又出现了新的亮点和热点，现综述如下。

1、早期NSCLC放疗
对于不能手术的早期NSCLC患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）为首选方案，但应加强其毒性管理。

随着影像、功能分子影像等检查手段的进步，早期肺癌（T1-2N0）检出率较前增加[1]，对于可预见的手术死亡风险<1.5%的I期NSCLC患者，优先推荐手术治疗。

然而，许多患者由于合并其他疾病不能耐受手术，而接受常
规分割的放射治疗有较高的局部失败率和治疗相关的毒性反应[2-5]，对于这部分患者SBRT可作为首选方案。

中央型早期NSCLC患者接受SBRT 的毒性风险较高，尤其是≥2级叶支气管狭窄（LBS2+）的发生率很高，可达27%，且与其接受的平均剂量正相关；叶支气管放疗剂量的限制为<35.4Gy，其两年的LBS2+实际发生率<19%[6]。

RTOG 0813是一项I/II 期研究，研究确定五分式早期中央型NSCLC行SBRT的最大耐受剂量（MTD）为12.0 Gy/fx，其结果与剂量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）和高肿瘤控制率相关，DLT的概率为7.2%[7]。

SBRT治疗不能手术的早期NSCLC较标准放疗疗效好。

35例早期NSCLC 患者新辅助SBRT后接受了手术，病理完全缓解（pCR）率达到了60%[8]。

一项3期随机对照试验结果显示，101例早期NSCLC患者中有20例出现局部进展，9例来自SBRT组（n=66），11例来自标准放射治疗组（n=35），对比标准放疗，SBRT可获得更好的局部控制（P=0.0077）[9]。

随着SBRT使用范围不断扩大，应加强对早期NSCLC患者SBRT后复发的管理。

研究发现充分挽救的孤立性局部复发患者的生存率与未复发的原发性SBRT患者相似，而充分挽救的孤立性区域复发患者（无论复发位置及淋巴结受侵与否）的生存率与新发现的III期患者相似，建议在SBRT后的抢救治疗后进行定期、有组织的随访[10]。

2、局部晚期NSCLC的放疗
2.1 局部晚期NSCLC行术后辅助放疗（PORT）是否可使患者获益存在争议
复旦大学附属肿瘤医院对62例行根治性切除、EGFR（+）的III/N2期NSCLC患者进行了回顾性研究，PORT与无复发生存（RFS）无显著相关性（P=0.877），但在Ki-67≥45%和切除修复交叉互补基因1（ERCC1）阳性的复发患者中（n=22），PORT显著延长RFS（P=0.043）[11]。

另一项Ⅲ期临床试验自2009年1月至2017年12月纳入364例pⅢA-N2患者，随机进入术后放疗（PORT）组（3D-CRT/IMRT，50Gy/25f）184例，观察组180例，两组患者的DFS、OS、DMFS比较无统计学意义[12]。

2.2 Ⅲ期NSCLC患者行脑预防照射（PCI）或有获益
一项Meta分析研究脑预防性照射（PCI）对根治后Ⅲ期NSCLC患者OS/无进展生存（PFS）/无脑转移生存（BMFS）的影响。

研究发现PCI显著提高了患者PFS（HR=0.78，95%CI：0.65~0.92，P=0.004）和BMFS （HR=0.38，95%CI：0.27~0.53，P<0.001），但对OS无获益（HR=0.90，95%CI：0.76~1.07，P=0.228）[13]。

2.3 同步放化疗治疗局部晚期NSCLC，累及野照射和常规分割放疗方式可获得更长的生存和更低毒性
一项对比NSCLC同步放化疗（CCRT）和序贯放化疗（SCRT）疗效和毒性的Meta分析共纳入8项研究、1233例患者，结果发现两组患者OS 无显著差异（HR=0.92，95%CI：0.81~1.04，P=0.18），但同步放化疗较序贯放化疗延长无进展生存期（HR=0.83，95%CI：0.73~0.95，P=0.007）[14]。

日本报告了最新Ⅰ期/Ⅱ期研究中局部晚期NSCLC患者（n=58）卡铂联合紫杉醇方案同步放疗（60 Gy）的生存数据，中位随访时间为26.0个月，2年OS率为66.1%，中位PFS为11.8个月，2年PFS
率为35.9%。

长期随访没有发现新的毒性反应，在研究期间也没有发生与治疗相关的死亡，对局部晚期NSCLC患者有长期生存获益[15]。

胸部放射治疗（TRT）剂量为60~74Gy时，与累及野照射（IFRT）相比，选择性淋巴结照射（ENI）并未发生更多的3级不良事件（AEs）（P=0.1545），但其与4级不良反应（adverse events, AEs）的发生显著相关（P=0.0258）。

对比TRT剂量，大于60 Gy的剂量更容易导致3级、4级及5级AEs。

说明CCRT使用IFRT和60 Gy（常规分割）与使用ENI 或更高剂量的放疗相比，具有更低的毒性[16]。

对70岁及以上伴有共病的NSCLC患者，单纯RT似乎更安全可靠。

Kim 等[17]研究了70岁及以上伴有共病的Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗的可行性。

CCRT（n=54）对比单纯RT（n=28），结果发现CCRT与单纯RT患者的OS、LRR、DM差异无统计学意义。

然而，同步组患者的耐受性较差，急性食管炎的发生率高于单纯RT组。

3、晚期NSCLC放疗
3.1 晚期NSCLC寡转移或寡复发均可行局部治疗
晚期NSCLC寡转移患者局部行SBRT治疗安全有效。

一项前瞻性研究入组47例NSCLC寡转移、接受全身治疗（化疗和/或靶向治疗）后疾病未进展患者，对肺部病变（包括原发灶和转移灶）行SBRT（30~60Gy/2~8F）治疗安全可耐受，研究发现SBRT可增加局部控制率并延长无进展生存期(Progression free survival, PFS)(5.4个月，95%CI (2.4~8.9)个月）[18]。

晚期寡复发NSCLC患者积极接受局部治疗可行、有效。

一项对43例
NSCLC患者切除术后远处复发的研究发现寡复发（12例）的复发期比多复发（31例）的复发期延长12.5个月（中位数：23.5个月∶11.0个月），局部治疗后5年总生存率为81.5%[19]。

12例患者中7例经局部治疗（包括手术、SBRT和RT）后再次复发；9例患者在局部治疗后OS可达30.4~110.0个月，而5例脑转移患者中3例OS为24.9~71.8个月。

另一项肺癌切除或放疗后肺寡复发的回顾性研究发现，60.0%（21/35）患者行手术切除，40.0%（14/35）患者接受SBRT，3年OS率和PFS率分别为60.3%和49.6%。

既往治疗和寡复发局部治疗之间的无进展生存期为29个月，并认为既往治疗与寡复发局部治疗之间的无进展间隔时间是总生存的独立危险因素（HR=0.97，95%CI：0.95~1；P=0.039）[20]。

SBRT显示出对NSCLC转移灶的显著局部控制，宿主的免疫状态与疗效相关[21]。

Liu等[22]对66例接受SBRT的NSCLC肺转移患者进行研究，发现SBRT后1个月肺转移瘤的肿瘤反应与周围记忆CD4+T、记忆CD8+T、幼稚CD4+T、CD4+幼稚/记忆比值独立相关。

他们的另一项研究证实CD8+和CD28+T细胞计数可以预测NSCLC肺转移患者对SBRT 的早期肿瘤反应[23]，但还需要更大的、独立的前瞻性分析。

3.2 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合放疗对EGFR（+）的晚期肺癌的原发灶及转移灶均有显著疗效
既往研究证明，EGFR-TKI联合放疗可有效控制EGFR（+）晚期肺癌的局部转移灶[24]。

[9, 10]一项小样本单臂II期临床试验探索一线EGFR-TKI 联合TRT治疗EGFR（+）IV期NSCLC的疗效和安全性。

结果显示，10例患者1年PFS发生率为57.1%，中位PFS为13个月，放射损伤进展中
位时间为20.5个月，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为100%。

该联合治疗的1年PFS率和中位PFS均高于厄洛替尼单药治疗，研究发现EGFR-TKI联合TRT作为IV期非小细胞肺癌EGFR活性突变的一线治疗，可长期控制肺原发病变，但研究还有待大样本继续观察[25]。

3.3 脑转移（BM）患者的放疗
全脑放射治疗（WBRT）可使EGFR突变型NSCLC患者生存获益。

一项研究入组141例EGFR突变的NSCLC脑转移患者，结果显示TKI＋WBRT 组的1年OS比单独TKI组更长（81.9%∶59.6%，P=0.002）[26]。

另一项研究入组195例EGFR突变肺腺癌合并多发性BM患者，结果显示，疾病特异性分级预后评估（DS-GPA）分数不同的患者预后差异有统计学意义（P<0.0001），在EGFR-TKI联合WBRT和先行EGFR-TKI的两组中，DS-GPA为2-3.5分的患者的OS明显长于0-1.5分的患者（P=0.023），EGFR-TKI联合WBRT的患者的OS明显长于先行EGFR-TKI的患者（P=0.023）。

WBRT组和先行EGFR-TKI组在0-1.5分OS水平上无差异（P=0.141）。

结果说明，对于EGFR突变型肺腺癌伴多发脑转移患者，先行WBRT可使DS-GPA高分组获得更长OS[27]。

WBRT 30Gy较20Gy组患者可能获得更长的生存期，但可能是因为KPS 评分较好的患者更能耐受高剂量的放疗[28]。

WBRT＋序贯加量调强（SEB）较WBRT＋同步加量调强（SIB）可能获得更好的生存结局。

一项研究比较了WBRT联合SEB或SIB治疗NSCLC脑转移（BM≤10）患者的生存结局和神经认知功能障碍。

SEB与SIB组1年、2年和3年的累计生存率分别为60.0%、47.8%、41.1%、19.1%和
27.4%（P=0.046）。

SEB组和SIB组的中位生存时间分别为15个月和10个月。

亚组分析显示，SEB组1年、2年、3年生存率和中位生存时间明显优于SIB组，尤其对于1-2个脑转移灶的男性患者（年龄<60岁）（P<0.05）。

SEB组放疗后3个月微精神状态检查（MMSE）评分高于SIB 组（P<0.05）。

该研究认为，WBRT+SEB较WBRT+SIB有更好的生存结局，尤其对于年龄大于60岁、1-2脑转移灶的男性患者更有优势，且WBRT+SEB对神经认知功能的损害较WBRT+SIB更小[29]。

放疗可改变NSCLC脑转移亚克隆构成，放疗期间检测基因突变状态可为驱动基因阳性NSCLC脑转移患者提供最佳放疗和靶向治疗组合。

收集8例非小细胞肺癌脑转移患者在放疗前、中、后3个节点的22份脑脊液样本，并进行二代基因测序（NGS），结果5例患者在放疗后基因突变数明显减少，其中2例患者检测到新的突变，1例患者原突变的变异丰度略有增加[30]。

4、免疫治疗联合放疗治疗NSCLC前景可期
4.1 早期NSCLC的新辅助免疫治疗
2019年WCLC报道新辅助免疫检查点抑制剂（ICI）联合SBRT治疗早期NSCLC耐受性良好。

一项I期临床研究选择T1-3N0M0不能或拒绝手术的NSCLC患者接受2个周期的Atezolizumab新辅助治疗，第3周期开始同步SBRT（50Gy/4-5f）。

12例可用于DLT评估，1例3级皮疹停止治疗，11例患者完成方案治疗，其他3级毒性反应为4例患者白细胞减少，2级毒性为2例肺炎，2例甲状腺功能减退，2例甲状腺功能亢进，
但此研究样本量少，正在进行队列扩大[31]。

另一项Ⅱ期临床研究将入组的可切除NSCLC患者（n=34）随机分为Durvalumab（q3w×2周期）单药组对比SBRT+Durvalumab（q3w×2周期）联合组，末次免疫治疗结束后1-2周手术。

在这个随机试验中，Durvalumab无论是否伴有SBRT，耐受性都很好，SBRT+Durvalumab治疗后的MPR（显著病理反应）率可观，提示SBRT有增强局部免疫反应的潜能[32]。

4.2 局部晚期NSCLC患者的免疫治疗
Durvalumab正在改变III期不可切除（或可切除）NSCLC的治疗模式。

根据PACIFIC实验结果，III期NSCLC患者放化疗基础上加用Durvalumab 巩固治疗显著延长OS。

一项欧洲电子调查评估了Durvalumab对III期疾病的分期和治疗策略的影响。

74.8％医师认为应该在PD-L1>1％时给予Durvalumab巩固治疗；13.1％医师认为无论PD-L1表达多少均应给予Durvalumab巩固治疗；28.6％医师认为对于PD-L1＜1%患者放化疗后应行二次活检；大约53.8%医师在放化疗后6周内开始使用Durvalumab；
48.5%医师在序贯放化疗后开始使用Durvalumab。

虽然没有安全性或有效性数据，几乎一半的临床医生在序贯放化疗后使用Durvalumab巩固治疗[33]。

回顾性研究证实，在临床实践中，大约70%的不可切除期NSCLC 患者符合条件接受Durvalumab巩固治疗[34]。

4.3 晚期NSCLC患者的免疫治疗
4.3.1 SBRT联合ICI安全且可耐受
威廉等[35]对92例晚期NSCLC患者进行的Ⅱ期临床研究显示，单个肿瘤部位SBRT放疗后联合Pembrolizumab（n=36）对比Pembrolizumab
单药（n=40），客观缓解率（ORR）提高1倍（P=0.07）。

中位PFS为1.9 vs 6.6个月（P=0.19），中位OS为7.6 vs 15.9个月（P = 0.16）。

研究认为Pembrolizumab之前行SBRT耐受良好，且亚组分析显示，PD-1阴性肿瘤患者接受放疗获益最大。

2019年WCLC报道的另一项回顾性研究显示，接受肺SBRT和/或ICI患者（n=110）中，SBRT+ICI组（n=47）与单独SBRT组（n=63）相比，仅有三级肺炎的风险增高（8.2% vs 0%，P=0.03），表明SBRT+ICI安全且可耐受[36]。

4.3.2 ICI联合TRT安全高效
临床前和临床试验数据分析表明，在NSCLC患者中，早期放疗可获得更好的PFS和OS。

对转移性非小细胞肺癌患者进行Atezolizumab治疗联合低分割图像引导的放射治疗（HRT），其ORR为25%，疾病控制率（DCR）为50%，3级免疫相关不良事件的发生率与单独使用Atezolizumab相似[37]。

RT和免疫治疗（IT）联合是一种安全、耐受性好、高效的晚期NSCLC 多模式治疗方法，即使使用姑息性RT剂量，也可能对晚期NSCLC局部和全身治疗产生协同作用。

179例接受RT与IT（包括Nivolumab/Pembrolizumab或Atezolizumab）联合治疗的晚期NSCLC 患者纳入研究，平均随访24.1个月（范围3~142个月），63/179例患者存活。

1年、3年总生存率分别为60.3%、3.8%。

无IV级及严重不良反应发生[38]。

有研究认为放疗可以触发肿瘤免疫反应，这种免疫反应可以通过免疫来增强，以达到持久的疾病控制[39]。

另一项研究结果则显示ICI 治疗前后3个月内接受姑息性放疗并不增加放疗或ICI相关2级以上不良事件的发生，证明了ICI联合RT的安全性[40]。

随着放疗技术的进步和新型抗癌药物及检测技术的应用，非小细胞肺癌的治疗模式在各个期别中都发生了一定程度的变化，目前基于精确放射治疗的综合治疗模式多样、有效，有望为非小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择和更好的治疗效果。