2019年非小细胞肺癌放疗进展

2019年非小细胞肺癌放疗进展

随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年放射治疗在不同分期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的应用模式发生了一定程度的改变。对于不能手术的早期NSCLC首选立体定向放疗（SBRT），但应注意SBRT 毒性的管理；同步放化疗是局部晚期NSCLC安全有效的治疗方法，局部晚期NSCLC行术后辅助放疗可能使患者获益；晚期NSCLC寡转移或寡复发均可行局部治疗；放疗联合免疫治疗NSCLC正在悄然地改变着肺癌的治疗模式。

肺癌的发病率居全球恶性肿瘤首位，也是我国发病率、死亡率第1位的恶性肿瘤，约80%~85%肺癌患者是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。放射治疗（radiation therapy，RT）是肺癌的主要治疗方式之一，随着放疗技术的进步与其他肺癌治疗技术的发展，2019年非小细胞肺癌放疗又出现了新的亮点和热点，现综述如下。

1、早期NSCLC放疗

对于不能手术的早期NSCLC患者，立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）为首选方案，但应加强其毒性管理。随着影像、功能分子影像等检查手段的进步，早期肺癌（T1-2N0）检出率较前增加[1]，对于可预见的手术死亡风险<1.5%的I期NSCLC患者，优先推荐手术治疗。然而，许多患者由于合并其他疾病不能耐受手术，而接受常

规分割的放射治疗有较高的局部失败率和治疗相关的毒性反应[2-5]，对于这部分患者SBRT可作为首选方案。中央型早期NSCLC患者接受SBRT 的毒性风险较高，尤其是≥2级叶支气管狭窄（LBS2+）的发生率很高，可达27%，且与其接受的平均剂量正相关；叶支气管放疗剂量的限制为<35.4Gy，其两年的LBS2+实际发生率<19%[6]。RTOG 0813是一项I/II 期研究，研究确定五分式早期中央型NSCLC行SBRT的最大耐受剂量（MTD）为12.0 Gy/fx，其结果与剂量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）和高肿瘤控制率相关，DLT的概率为7.2%[7]。

SBRT治疗不能手术的早期NSCLC较标准放疗疗效好。35例早期NSCLC 患者新辅助SBRT后接受了手术，病理完全缓解（pCR）率达到了60%[8]。一项3期随机对照试验结果显示，101例早期NSCLC患者中有20例出现局部进展，9例来自SBRT组（n=66），11例来自标准放射治疗组（n=35），对比标准放疗，SBRT可获得更好的局部控制（P=0.0077）[9]。随着SBRT使用范围不断扩大，应加强对早期NSCLC患者SBRT后复发的管理。研究发现充分挽救的孤立性局部复发患者的生存率与未复发的原发性SBRT患者相似，而充分挽救的孤立性区域复发患者（无论复发位置及淋巴结受侵与否）的生存率与新发现的III期患者相似，建议在SBRT后的抢救治疗后进行定期、有组织的随访[10]。

2、局部晚期NSCLC的放疗

2.1 局部晚期NSCLC行术后辅助放疗（PORT）是否可使患者获益存在争议

复旦大学附属肿瘤医院对62例行根治性切除、EGFR（+）的III/N2期NSCLC患者进行了回顾性研究，PORT与无复发生存（RFS）无显著相关性（P=0.877），但在Ki-67≥45%和切除修复交叉互补基因1（ERCC1）阳性的复发患者中（n=22），PORT显著延长RFS（P=0.043）[11]。另一项Ⅲ期临床试验自2009年1月至2017年12月纳入364例pⅢA-N2患者，随机进入术后放疗（PORT）组（3D-CRT/IMRT，50Gy/25f）184例，观察组180例，两组患者的DFS、OS、DMFS比较无统计学意义[12]。

2.2 Ⅲ期NSCLC患者行脑预防照射（PCI）或有获益

一项Meta分析研究脑预防性照射（PCI）对根治后Ⅲ期NSCLC患者OS/无进展生存（PFS）/无脑转移生存（BMFS）的影响。研究发现PCI显著提高了患者PFS（HR=0.78，95%CI：0.65~0.92，P=0.004）和BMFS （HR=0.38，95%CI：0.27~0.53，P<0.001），但对OS无获益（HR=0.90，95%CI：0.76~1.07，P=0.228）[13]。

2.3 同步放化疗治疗局部晚期NSCLC，累及野照射和常规分割放疗方式可获得更长的生存和更低毒性

一项对比NSCLC同步放化疗（CCRT）和序贯放化疗（SCRT）疗效和毒性的Meta分析共纳入8项研究、1233例患者，结果发现两组患者OS 无显著差异（HR=0.92，95%CI：0.81~1.04，P=0.18），但同步放化疗较序贯放化疗延长无进展生存期（HR=0.83，95%CI：0.73~0.95，P=0.007）[14]。日本报告了最新Ⅰ期/Ⅱ期研究中局部晚期NSCLC患者（n=58）卡铂联合紫杉醇方案同步放疗（60 Gy）的生存数据，中位随访时间为26.0个月，2年OS率为66.1%，中位PFS为11.8个月，2年PFS

率为35.9%。长期随访没有发现新的毒性反应，在研究期间也没有发生与治疗相关的死亡，对局部晚期NSCLC患者有长期生存获益[15]。胸部放射治疗（TRT）剂量为60~74Gy时，与累及野照射（IFRT）相比，选择性淋巴结照射（ENI）并未发生更多的3级不良事件（AEs）（P=0.1545），但其与4级不良反应（adverse events, AEs）的发生显著相关（P=0.0258）。对比TRT剂量，大于60 Gy的剂量更容易导致3级、4级及5级AEs。说明CCRT使用IFRT和60 Gy（常规分割）与使用ENI 或更高剂量的放疗相比，具有更低的毒性[16]。

对70岁及以上伴有共病的NSCLC患者，单纯RT似乎更安全可靠。Kim 等[17]研究了70岁及以上伴有共病的Ⅲ期NSCLC患者同步放化疗的可行性。CCRT（n=54）对比单纯RT（n=28），结果发现CCRT与单纯RT患者的OS、LRR、DM差异无统计学意义。然而，同步组患者的耐受性较差，急性食管炎的发生率高于单纯RT组。

3、晚期NSCLC放疗

3.1 晚期NSCLC寡转移或寡复发均可行局部治疗

晚期NSCLC寡转移患者局部行SBRT治疗安全有效。一项前瞻性研究入组47例NSCLC寡转移、接受全身治疗（化疗和/或靶向治疗）后疾病未进展患者，对肺部病变（包括原发灶和转移灶）行SBRT（30~60Gy/2~8F）治疗安全可耐受，研究发现SBRT可增加局部控制率并延长无进展生存期(Progression free survival, PFS)(5.4个月，95%CI (2.4~8.9)个月）[18]。晚期寡复发NSCLC患者积极接受局部治疗可行、有效。一项对43例