小细胞肺癌放疗的靶区确定

小细胞肺癌放射治疗的靶区确定及治疗策略田世禹山东省肿瘤防治研究院放疗一科小细胞肺癌（SCLC）概述•SCLC占全部肺癌的20～25%•有特殊的生物学行为和临床过程：肿瘤生长快，早期易发生远处转移，自然病期短（确诊后半数患者于12周内死亡）•SCLC被认为是一种全身性疾病，局限期患者约占30 % ，以治愈为目的，中位生存期16~24个月•广泛期约占70 % ，姑息治疗为目的，中位生存期6~12个月分期方法UICC/AJCC TNM分期系统：同NSCLC。

2009年版肺癌TNM分期同样适用于SCLC，其TNM分期变更的内容和NSCLC完全相同。

对于多数SCLC患者，T和N的分期与患者的预后关联性不强；TNM分期系统主要依赖于手术确认其准确性，而多数SCLC患者确诊时已失去手术机会，而采用放化疗为主的治疗方法，故临床上通常不采用TNM分期•VALG/IASLC两期分期系统：局限期SCLC（LS-SCLC）和广泛期SCLC（ES-SCLC）•VALG分期——1957年提出–局限期：病变局限于同侧胸腔、纵隔、锁骨上区，能被可耐受照射野安全包括–广泛期：病变超出同侧胸腔，难以包括在局限期内。

血行转移通常为广泛期，而同侧胸腔恶性胸水、恶性心包积液、对侧锁骨上区转移多被划归广泛期•IASLC分期——1989年提出–局限期：病变位于一侧胸腔伴区域淋巴结转移，包括同侧肺门、同侧及对侧纵隔、同侧及对侧锁骨上区，也包括伴有胸腔积液者–广泛期：超出局限期界定范围者•VALG分期与IASLC分期比较–IASLC分期与患者预后的关联性更强肺癌分期区域淋巴结正面观侧面观Ko, J. P. et al. Am. J. Roentgenol. 2000;174:775-782肺癌分期区域淋巴结Ko, J. P. et al. Am. J. Roentgenol. 2000;174:775-782Axial CT of Lymph Nodes 2009IASLC图谱（修正的肺癌区域淋巴结图）1 最上纵隔淋巴结：位于左侧头臂静脉上方Axial CT of Lymph Nodes2. 上气管旁淋巴结：位于左头臂静脉下方，主动脉弓的上方，左右侧的分界线为气管左侧壁Axial CT of Lymph Nodes3. 血管前和气管后的淋巴结：不靠近气管，位于血管前的(3A) 或者食管后椎骨前的(3P).Axial CT of Lymph Nodes4. 下气管旁淋巴结：上至主动脉弓上缘，下至主支气管，左右侧的分界线为气管左侧壁Axial CT of Lymph Nodes5. 主动脉下淋巴结（主肺动脉窗）：位于肺韧带旁，或者肺动脉左侧，近端位于左肺动脉的第一个分支，纵隔胸膜内Axial CT of Lymph Nodes6. 主动脉旁淋巴结：位于升主动脉和主动脉弓的前方和侧面，主动脉弓上缘以下Axial CT of Lymph Nodes7.隆突下淋巴结Axial CT of Lymph Nodes8. 食管旁淋巴结（隆突以下）Axial CT of Lymph Nodes9. 肺韧带淋巴结：•10. 肺门淋巴结•11. 肺叶间淋巴结•12. 肺叶淋巴结•13. 肺段淋巴结•14. 肺段以下淋巴结Axial CT of Lymph NodesSCLC的治疗•SCLC被认为是一种全身性疾病，治疗策略的中心在于全身治疗。

•不予治疗者生存期通常不超过35周，局限期患者中位生存期约为12周，广泛期患者中位生存期仅为5周•单纯局部治疗，如放疗或手术，仅稍微提高了局限期患者的短期生存，绝大多数患者没有获益，1年生存率仅为20%，5年生存者几乎没有•自70年代现代化疗方案应用于SCLC治疗后，与不予治疗者相比，生存率提高了4-5倍局限期SCLC的手术治疗对手术治疗的适应证限制严格，周围型LS-SCLC患者，术前纵隔镜或PET-CT检查结果T1-2N0M0 （所占SCLC比例不足5%），选择肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术或取样手术术后确定（pN0）必须给与化疗，5年生存率28-60%术后确定（pN1）必须给与化疗＋纵隔放疗，5年生存率20-35% （T1N1M0）局限期SCLC化疗治疗•SCLC是化疗敏感的肿瘤，很多药物对SCLC都有效，如环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、顺铂(DDP)、阿霉素(ADM)、鬼臼乙叉甙(Vp-16)等,单药有效率为25%～50%,联合化疗的有效率可达到80%～90%，因此SCLC基本采用联合化疗。

•SCLC经典的联合化疗方案主要有2个，即CAV(CTX、ADM、VCR)和EP(DDP、Vp-16)方案。

•含Vp-16的联合化疗方案的远期疗效略优于不含Vp-16的化疗方案。

化疗的最佳疗程目前一般认为4～6个周期的化疗较为合适，过多的周期并不增加疗效。

美国东部肿瘤协作组的研究表明，4个周期的化疗加上同步的局部放疗可以达到最佳疗效，增加化疗次数并不能提高疗效。

2009年NSCLC提到了维持化疗的概念。

但没有证据显示，维持化疗会延长LS-SCLC患者的生存。

我们建议同一方案连续应用最好不超过3 ～4周期。

（虽然不同化疗方案更替治疗并不优于单一EP方案治疗，如EP与CAP更替）局限期SCLC放疗与化疗治疗治疗LSCLC依靠控制全身疾病的有效化疗和降低局部失败的胸部放疗来提高生存率，胸部放疗是主要治疗措施中一项有效的组成部分。

但胸部放疗的方式、剂量、容积、分次、顺序和最佳时机的选择一直存有争议。

胸部放疗和化疗的顺序及时机选择胸部放疗和化疗的顺序•化疗与放射治疗联合的方式主要是：①序贯治疗；②同步治疗；③交替治疗。

•目前临床上所用方式多为序贯化放疗或同步化放疗，交替化放疗使用较少•同步化放疗疗效显著优于序贯化放疗，但同步化放疗时存在放疗时机选择问题胸部放疗和化疗的顺序序贯与同步化疗比较•231例初治LS-SCLC随机分为同步化放疗和序贯化放疗，两组放疗方案均为45Gy/3w（1.5Gy bid）–同步化放疗组：PE方案，放疗于第1周期化疗开始的第2天开始，化疗为28天/周期X4周期–序贯化放疗组：PE方案，21天/周期，放疗于第4周期化疗结束后开始•结果–同步化放疗组：中位生存时间、2-，3-，5年生存率分别为——27.2m、54.4%、29.8%、23.7%–序贯化放疗组：中位生存时间、2-，3-，5年生存率分别为——19.7m、35.1%、20.2%、18.3%–两组急性食管炎等急性毒性反应均较低，而且没有明显差异胸部放疗和化疗的顺序序贯化放疗与交替化放疗•335例初治LS-SCLC随机分为化疗→放疗序贯组（S组）和化放疗交替组（A组）–S组：5个周期CDE方案（CTX+ADM+VP-16）后给与50Gy/20f放疗–A组：50Gy/20f放疗被分割成4个时间段，每个时间段实施5f放疗，实施照射时段为每个化疗周期的第14-21天–A组：MST 14m，1年OS 60%（95%CI:53%-67%）,2年OS 26%（95%CI:19%-33%）–B组：MST 15m，1年OS 64%（95%CI:57%-71%）,2年OS 23%（95%CI:16%-30%）–局部复发：两组的总局部复发率为60%，75%的复发发生于照射野内胸部放疗和化疗的顺序结论：•PE方案同步放疗组明显优于PE方案序贯放疗组•序贯化放疗与交替化放疗比较OS与TTP没有显著性差异胸部放疗和化疗的时机选择•目前没有确切的时间定论，只有早（Early）和晚（Late）的比较研究结果•早期放疗（ERT）定义为：放疗于化疗开始后9周内并第3周期化疗开始前•晚期放疗（LRT）定义为：放疗于化疗开始后≥9周或第3周期化疗开始后胸部放疗和化疗的时机选择•Fried进行了共有1524例患者的荟萃分析，证实早期（在化疗开始9周内）配合胸部放疗的生存率显著优于晚期放疗，2年生存率提高5%。

•另一项荟萃分析[21]总结了7项相关实验，结果显示早期（化疗开始30天内）开始胸部放疗与晚期相比较，可明显提高5年生存率，早期为20.2%，晚期为13.8%。

•Spiro等则提出相反的结论，早期（2周期）配合放疗与晚期（6周期）的相比并未显现生存优势，但他们同时指出根据荟萃分析，早期配合放疗仍是最佳的。

胸部放疗和化疗的顺序及时机选择文献报道最好是第1周期化疗的第1天即开始放疗，其次为第1周期内，一般不应超过第3周期化疗NCCN（2009 V2.0）推荐：放疗应当在化疗的第1或第2周期开始临床工作中建议：根据病人的一般情况、化疗反应、疗效、病期早晚、耐受情况，选择放疗的时机，毕竟SCLC化疗为基石，不能因放疗而影响化疗的连续性。

工作中常用两周期诱导化疗，疗效显著，再给一周期化疗，再放疗，能耐受放化同步，不能耐受，放疗后再化疗（序贯）；疗效不显著，两周期诱导化疗后开始放疗。

病人年轻、靶区小、能耐受则第1 、2周期放化同步。

LS-SCLC放射治疗靶区传统的LSCLC胸部照射野包括肿瘤原发部位和可能转移的部位，即原发灶、肺门、全纵隔和/或双侧锁骨上淋巴引流区，在临床上被采用至今缺点：照射野范围过大，靶区容积大，患者放疗损伤较重，影响放疗剂量的提高LS-SCLC行常规放疗时设野LS-SCLC放射治疗靶区•累及野（IFRT）指放疗的靶体积包括原发肿瘤及临床或影像上短径≥1cm的淋巴结•累及野照射的可行性⑴Jonnson等统计单用化疗的LSCLC患者中80%以上复发部位是肿瘤原发位置⑵使用较局限的照射野，如照射野仅包括影像学检查可见的肿瘤，其余的亚临床病灶则由化疗来清除⑶目前的证据显示，放疗靶区的选择与LS-SCLC化放疗后生存并不明显相关靶区按照化疗前还是化疗后影像学检查结果来设计有争论：⑴Merrill等以化疗前后肿瘤实际范围设计照射野将207例患者随机分为两组，结果表明二者的生存率和局部复发率无明显差异，而按化疗后肿瘤范围设计野的一组放射治疗副反应的发生率较低。

⑵Liengswangwong和其合作者认为化疗前靶区组与化疗后组靶区疾病特有生存和总生存都没有差别。

⑶Ncctg设计了一个大型的多中心随机临床实验，选择化疗后靶区放疗，分段超分割放疗和一日一次的放疗，本研究强烈推荐局限期小细胞肺癌使用化疗后靶区放疗是合适和安全的，不降低疾病控制的情况下，最小化了受照射的正常肺体积。

⑷Brodin及其合作者，Mira 和Livingston 回顾性综述认为复发的绝大多数是胸内但是照射野外的。

⑸Perez等回顾发现，不充分覆盖照射靶区的患者胸内复发率是69%（9/13），充分覆盖组则为33%（13/50）（p=0.026）。

LS-SCLC放射治疗靶区•Tada建议，对于化疗后达完全缓解的病例，可按第2疗程化疗后的病灶大小设野•Baas 则建议在第二周期化疗后，按第一周期化疗后的强化CT图像采用累及野照射•在一些中心，化疗第一周期时就进行放疗计划的CT 扫描，放疗在第二周期化疗时开始。