门冬氨酸钾注射液(代甲)PPT

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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
本课题由国家科技部“十二五”科技重大专项基金资助：No. 2012ZX09401-004
门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化 及细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响
曾民德教授、陆伦根教授、陈成伟将军
上海交通大学附属第一人民医院消化科
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科
门冬氨酸钾24h
KCl48h
门冬氨酸钾48h
L02
0.89±0.27
0.98±0.29
1.03±0.31
1.205±0.44
1.33±0.3
BRL
1.071±0.23
1.082±0.31
1.26±0.11
1.24±0.46
1.36±0.3
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾促进K+ 进入细胞内，门冬氨酸可通过内质网、线粒体发挥能量代 谢作用及ATP补充，减轻了细胞内质网应激，抑制内质网相关性细胞凋亡。
胞酸中毒
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾是目前国际公认的唯一理想的能量型补钾制剂：安全性高，可 以大剂量给药；细胞内K+的保有量高；K+容昐迅速被细胞摄取利用。
门冬氨酸钾是新型的能量型补钾制剂:
– 研究证实门冬氨酸对细胞的亲和力很强，可作为钾离子的载体（与Na+依赖性谷氨酸转运体系 有关）幵为钠钾泵提供能量，使K+迅速转运至细胞内，提高细胞内K+浓度。与氯化钾等无机盐 相比，在体内的行为有明显差异
消化系统疾病引起低钾血症的因素 −肝性脑病
−肝肾综合征
−昏迷的患者 −消化道梗阻 −频繁呕吐 −严重腹泻，长期腹泻 −使用泻药 −胃肠引流
因此低钾血症成为临床非常常见的病理改变。
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
缺钾症与细胞内钾缺失
机体失钾时，动员细胞内钾这一“巨大的钾贮存池”，释放钾进入血循环池与组织间隙池 以阻止血钾降低，细胞内钾外移达到 100-200mmol时血钾浓度才开始降低。 血钾从4.5mmol/L 降低到3.5mmol/L，细 胞外液缺钾16mmol，机体总缺钾量已达 300mmol（主要为细胞内钾缺失），占 机体总贮存量的8-10%。
1、3、4出现微量油滴。 pH值 ：各组TPN处方的pH值均为5.8~6.2，室温及4℃下放置48h均无明显变 化。 渗透压 ：照中国药典方法测定，各组处方渗透压在室温及4℃下放置48h均 无明显变化。 粒径分布和平均粒径 ：取表1中各组TPN样品，用纯净水稀释后用粒径分 析仪测定粒径分布，每个样品测定两次，考察平均粒径变化。结果随着时 间的延长，平均粒径无明显变化，均在合栺范围内。
快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
国家级3.1类新药 国内独家上市 门冬氨酸钾注射液
低钾血症与钾缺乏治疗新进展
快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
住院患者的低钾血症发生率约为20%,其中最常见原因为胃肠道疾病及手术。尽 管低钾血症中多数患者的血钾水平都在3.0~3.5 mmol/L之间,但仍有近25%的患 者血钾低于3.0 mmol/L。
门冬氨酸钾明显促进K+进入细胞内，门冬氨酸钾组人和大鼠细胞内K+浓度均 比空白组及KCL组升高（P<O．05）。但在两个时间点及两株细胞间幵无明 显差异(P>0．05)
两株细胞细胞内钾离子浓度变化 人和大鼠肝细胞内钾离子浓度测定结果
3 2.5
2
1.5 1
BRL细胞 L-O2细胞
0.5
0 空白组 kcl-24h 门钾-24h kcl-48h 门钾-48h
门冬氨酸钾：优化细胞能量代谢---同时作用于胞浆与线粒体
胞浆内----通过恢复细胞浆内钾浓度，活化相应酶系，促进丙酮酸向乙酰辅酶A转化 降低氧耗、抑制酸中毒 线粒体内---门冬氨酸提升线粒体琥铂酸脱氢酶和细胞色素氧化酶的活性，促进三羧酸 循环及底物水平磷酸化，增加ATP生成,幵节约氧耗。
葡萄糖 提高细胞 内钾离子 丙酮酸 浓度 乙酰CoA CoA 三羧酸循环 2H CO2 氧化磷酸化 ADP+Pi ATP O2 H2O
室温和4℃下每组TPN液配制后分别于0、4、8、12、24、28、48h取样，观察
外观幵测定其pH值、渗透压和粒径分布的变化情况。
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
结
果：
溶液外观 ：六组实验中分别配制的TPN在4℃下放置48h溶液稳定，肉眼未
见破乳、沉淀、变色等变化，室温下的样品在28h溶液稳定，但在48h处方
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讨
论
门冬氨酸钾注射液在临床上作为电解质补充剂，用于各种原因引起的低钾血 症。 目前，临床上最常用于补钾的制剂为氯化钾，门冬氨酸钾为有机钾，与氯化 钾相比不含氯离子，对机体内氯离子平衡无干扰，可用来解决高氯的低钾血 症病人的补钾问题。 门冬氨酸钾在人体内具有跨细胞膜主动转运能力，直接补充细胞内钾，提高 了药品的临床疗效，降低了副作用。
门冬 氨酸 钾
乳酸
胞浆内 线粒体内
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾：能够提高肝细胞摄取、转化和排泄胆红素，降低转氨酶，幵提 高对血氨的解毒能力
门冬 氨酸
门冬氨酸参与尿素循环，幵为尿素合成提供能量
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾：参与细胞内氨基酸与核酸的合成，加速受损细胞的自我修复和 再生过程。
K+ Na+-K+ATP酶 ATP依赖性K+通道 K+ Na+ ATP
K+
H+
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
细胞内缺钾可增加患者乳酸酸中毒风险，是细胞损害的原因之一。
动物实验证明： 缺钾时细胞内外发生离子交换。即细胞内K+ 葡萄糖 丙酮酸↑ 乳酸↑ 有学者研究发现： 乳酸酸中毒 细胞钾后造成细胞代谢障碍，导致大量 逸出而细胞外Na+和H+进入细胞。缺钾比较严 重时，细胞内Na+和H+的积聚可达到足以影响
配制处方：参照医院静 脉药物配置中心常用的 TPN处方拟定6组配方进 行实验，每组处方中平 行4个处方，分别为原处 方、等离子浓度的门冬 氨酸钾处方、门冬氨酸 钾最大量处方*1和氯化钾 正常量门冬氨酸钾最大
第一组 复方氨基酸（18AA）注射液 20%中长链脂肪乳注射液 500ml 400ml 1440ml 1000ml 500ml 500ml 10ml 40ml 10ml 2.5ml 10ml 1amp 10ml 10ml 15iu 10ml 1amp 10ml 10ml 15iu 26iu 26iu 30ml 10ml 30ml 10ml 30ml 10ml 10ml 10ml 1amp 10ml 5ml 10ml 40ml 10ml 2.5ml 50ml 40ml 30ml 2.5ml 10ml 2amp 10ml 1000ml 1000ml 300ml 250ml 第二组 第三组 第四组 500ml 250ml 第五组 500ml 250ml 第六组 500ml
门冬氨酸 谷氨酸 谷氨酰胺 谷胱甘肽
腺嘌呤A、鸟嘌呤G 胞嘧啶C、胸腺嘧啶T
门冬氨酸 特异性提供
CO2
甘氨酸
C
氨基甲 酰磷酸
N C N
C C
N C
甲酰基 嘌呤碱结构
C
C
C
C N N
C
甲酰基
嘧啶碱结构
谷氨酰氨
门冬氨酸钾参与细胞内氨基酸与核酸的合成，促进细胞三羧酸循环，优化细胞能量代谢，加 速受损细胞的自我修复和再生过程。
B K+ C A Na+-K+ATP酶 N a + a b ATP
ASP-K+
ATP依赖性K+通道 K+ K+ H+
细胞损伤
细胞内 钾离子浓度
血钾浓度 门冬氨酸对K+的主动转运认为 与Na+依赖型谷氨酸转运系统 （XAG）有关 -7-
K+的跨膜转运是机体防止高钾血症的主要机制。
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治疗前后肝功能改善情况比较
ALT(IU/L) 代甲组治疗前 代甲组治疗前 P值 AST(IU/L) SB(mmol/L) DSB(mmol/L) TP(g/L)
上海南京军区肝病中心 •发表于2012年4月第17卷第4期《肝脏》杂志
•后续研究国内已完成，现国际投稿翻译中
•德国部分研究进行中
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–曾民德、 陆伦根等：门冬氨酸钾对肝细胞内钾离子浓度变化及细胞膜Na+·K+-ATP酶活性的影 响，《肝脏》 2012年 4月 第17卷 第4期 论著
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门冬氨酸钾最新实验研究
快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾注射液与全静脉营养输
液的配伍稳定性考察
中国医科大学附属第一医院配液中心 徐雅洁教授 （投稿中）
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
方法：将配制好的各个处方溶液在室温及4℃下放置48h，分别于0、4、8、 12、24、28、48h取样，观察外观幵测定其pH值、渗透压及粒径分布的变 化情况。
缺钾症治疗的首要目的：
–对于K+缺乏组织或即将进入K+缺乏状态的组织，使K+接近幵进入组织细胞内或防止其
从组织细胞内漏出。 –血清钾水平在4.0-3.5mmol/L是钾缺乏的信号。 –补钾治疗时，在血清钾显著上升前，钾耗竭的细胞必须重新补足钾。应促进钾 从细 胞外转移至细胞内, 增加细胞膜N a+- K+ - ATP酶的活力, 促使细胞摄取钾, 降低细胞对钠 离子的通透性,使细胞发生超极化, 由此促进钾在细胞内的被动蓄积力。
结构脂肪乳注射液
脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液 氨基酸葡萄糖注射液 10%葡萄糖注射液 50%葡萄糖注射液 0.9%氯化钠注射液 10%氯化钠注射液 氯化钾注射液 葡萄糖酸钙注射液 硫酸镁注射液 脂溶性维生素注射液 注射用水溶性维生素 多种微量元素注射液 注射用多种维生素（12） 甘油磷酸钠注射液 胰岛素注射液
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾(Potassium aspartate, PA)是一种钾离子补充剂，在临床广泛使用。
门冬氨酸钾的药效既有钾离子的作用，又有门冬氨酸的生化作用，两者协同增效。
提高细胞内 K + 浓度， 恢复细胞K+稳态
门冬氨酸钾
优化细胞能量代谢，提高 细胞内ATP浓度
250ml
量处方*2，6组配制处方 注：按照临床应用一价阳离
子的总含量为 详见表1。 130mmol/L计算 [1]，*1为将氯化钾变成最大量 的门冬氨酸钾，其他处方不 变；*2为其他处方不变，加入 最大量的门冬氨酸钾。
丙胺酰谷氨酰胺注射液
100ml
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测定方法：
抑制无氧酵解，缓解细
–门冬氨酸盐的体内代谢；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：24-27 –门冬氨酸钾小鼠腹腔注射后强制游泳实验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196 –红细胞对钾的吸收对比试验；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集I：191-196 –放射性门冬氨酸铷的血中动态研究；日本门冬氨酸盐研究会研究报告集II：23-25 –细胞内阳离子的补充；麻醉师（德国），（1987），36（1），26-23 –静脉给钾引起的体内电解质变化 日本《临床与研究》 第47卷
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快速补充细胞内钾、消除细胞肿胀、逆转细胞损伤
门冬氨酸钾对细胞膜Na+-K+-ATP酶活性有明显的促进效应，该酶活性的升高 显然与门冬氨酸钾促进K+进入胞内和其成分门冬氨酸促进细胞内能量代谢有 关
门冬氨酸钾和氯化钾分别对两株细胞胞膜Na+-K+-ATP酶活性的影响
细胞株 空白组
KCl 24h
L02细胞空白组、软脂酸处理 组、门冬氨酸钾干预组图片 图中软脂酸处理组24h时可见 大量漂浮的死细胞，48h时已 贴壁细胞呈斑片状死亡，软脂 酸+门冬氨酸钾处理组在同时
间点细胞死亡相对减少。
显微镜观察L02细胞超微结构
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
国内多中心临床研究
酶活性的程度。
自由脂肪酸及乳酸在细胞内堆积，使细
钾缺乏对细胞代谢的影响： 在体和离体动物实验证明：缺钾可抑 制糖原和蛋白质合成，对葡萄糖的耐量 降低。 低钾培养液可使兔脑片有氧代谢转化 为无氧代谢。
胞膜的通透性增高，细胞内CK释放入 血，使血清CK增高
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