绿叶制药研发的国际化探索李又欣
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16
临床
项目特点和优势
美国注册经验
IND审评期间的沟通和共识 临床试验阶段的动态沟通
17
国际项目介绍-LY03004
精神分裂症
01 01
Add your texts 特点和优势 here
患病率：约7‰的成年人患病， 全球约有2400万人
02
Pre-IND沟通交流
03
IND审评期间的沟通和共识
2012年10月15日
绿叶提交的临床方案
2012年10月25日
随机、开放、交叉、单次/多次给予 25mg LY03004 / Risperdal® Consta® 相对生物利用度试验（BA）
20
LY03004案例 Pre-IND沟通交流
2012年10月11日
FDA对绿叶问题初步回复
2012年10月15日
1994年
创立
影响力
发展 产品
10家下属公司 员工4000人
绿叶制药在烟 台、芜湖、南 京、北京、泸 州等地设有生 产基地
中国前50强
目前有50多个上市产品，覆盖全 国30个省市区，4000多家医院， 并出口十多个国家和地区。
50多个
绿叶文化与企业愿景
企业愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业
企业使命 核心价值观 经营理念 战略目标： 2020成为全球 100强国际性专业制药公司：
Code
LY03006 LY03002 LY03001
CMC
Pre-Clinical
IND
Phase I
Phase II
Phase III
NDA
LY03003
LY03004 LY03005 TS1001 LY02001
TS1002
LY04008 LY01609 LY01610 LY01611
LY01612
04 临床试验阶段的动态沟通
诺贝尔奖获得者约翰·纳什
18
LY03004的特和优势
Risperdal® Consta® 注射用利培酮微球
Active Moiety LY03004 Consta
+
Conc. (ng/mL)
30
20
10
0 0 7 14 21 28 35 42 49 56
两周肌肉注射一次 前三周需同时口服利培酮片
植物药 帕金森病
505(b)(1)
植物药 抑郁症
另三个项目在IND或IND准备阶段
15
国际项目顾问团队
Glenn J Treisman, MD PhD Jonathan E. Alpert, MD, PhD Maurizio Fava, MD Peter LeWitt, MD Jonathan Seltzer, MD, Luana Pesco Koplowitz MD, PhD 产品开发 注册 PK GCP CMC GMP Robert Langer, PhD Thomas Laughren, MD， Joga Gobburu, PhD Steve Gilbrate, PhD ZiQian Gu, PhD Mike Hudson, PhD 约翰斯霍普金斯医院精神科Eugene Meyer 教授 麻省总医院精神科付主任 麻省总医院精神科执行付主任 亨利福特医疗集团神经科学研究所 Lankenau医院帕金森病和运动异常科主任 Duck Flats公司首席科学家 FDA科学委员会成员，美国科学院、工程院和医 学院院士 麻省总医院注册中心主任，前FDA CDER精神病 学部主任 马里兰大学转化医学中心教授，前FDA 定量药理 学部主任 SG Research International 前FDA CDER CMC审评员兼检查员 美国南方研究所高级工程师 27年制药GMP建设与生产经验
绿叶制药研发的国际化探索
2015年11月28日
1
汇报目录
1.
绿叶制药简介
2.
绿叶制药研发国际化探索
美国注册经验
2
绿叶制药概况
绿叶制药成立于1994年。秉承 “专业技术服务于人类健康”的 使命，致力于人类的健康事业。
已成为中国健 康产业知名企 业，是中国最 具研发能力的 药企之一,综合 实力居中国医 药行业前50强
Pre-IND Meeting 会议 FDA发出书面会议纪要
2012年10月25日
FDA基于已提交资料，不认为二者生物等效，否认BA方案； 认为需要设计随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。
Based on the release properties and expected clinical PK profile of LY03004 compared to Risperdal Consta, it appears that you would not be able to demonstrate bioequivalence with Risperdal Consta. Thus, you will be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study. This must be a placebo-controlled maintenance study, because the product would be used for the maintenance treatment of schizophrenia.
专业技术 服务于人类健康
诚信 合作 年销售 >200亿￥ 客户导向、高效 创新 卓越 运营、成就员工
至少一个自主创新药物在欧美上市
产品主要治疗领域
绿叶制药研发概况
研发产品涉及新型制 剂、天然药物和生物 制剂等领域。在长效 缓控释微球技术和脂 质体技术等领域达到 国际先进水平
研发 领域 以研发为基 础的专业制 药公司 创新 能力
Time (day)
两周肌肉注射一次 不用同时服用片剂
19
LY03004案例 Pre-IND沟通交流
2012年7月30日 2012年8月13日
绿叶提交 Pre-IND会议申请 FDA回复同意召开会议
会前30天提交会议资料包
2012年9月12日 2012年10月11日
FDA对绿叶问题初步回复 Pre-IND Meeting 会议 FDA发出书面会议纪要
具有开发国内国际市场潜力NTE
未满足的临床需 求 CDS for Parkinson’s disease Tri-uptake inhibitor for depression 项目筛选 与研发 重大产品的缺陷 Taxol injection Risperdal-Consta
临床、市场风险控制
High tech—less market competitor Lower clinical risk—higher success rate
的治疗
注射用罗替戈汀微球已进入美国临床试验，是国
内首个在发达国家进行临床试验的创新制剂
绿叶关键技术平台和能力
长效制剂 研究平台 抗体药物 研究平台 靶向制剂 研究平台 辅料关键技术 研究平台 国际注册与临 床研究 新化合物 研究平台 中试及产业化 研究平台 产业化关键技术及 工艺过程控制
绿叶制药部分产品线
改变已批准药品
VIII. IX. X. XI. XII. XIII.
New molecular entity 新分子实体 Combination product. 复方制剂 Indication. 新适应症 Rx/OTC switch OTC转化 OTC monograph OTC专论 VI.Dosing regimen. 给药方案的改变 Naturally derived or recombinant active ingredient VII.Active ingredient. 活性成分的改变 （与已批上市的参照药 天然衍生或重组活性成分 含有相同的活性实体，但是不同的盐、酯、复合物、螯合物、 XIV. Bioinequivalence 生物不等效 14 络合物、外消旋物、对应异构体的药品的申请）
长效和靶向制剂国家重点实验室
主要研究方向 国内唯一长效与靶 向制剂国家重点实 验室
微球、微晶、脂质体、纳米制剂等长效和靶向
给药系统和释药技术
长效和靶向制剂高端辅料
主要成就
国际上唯一成功上市的紫杉醇脂质体制剂 国内率先突破脂质体产业化技术 自主知识产权的微球连续动态制备技术 率先在国际上将长效制剂运用于神经退行性疾病
参考已上市产品数据
ANDA 505(j)
an application that contains information to show that the proposed product is identical in active ingredient, dosage form, strength, route of administration, labeling, quality, performance characteristics, and intended use, among other things, to a previously approved product 含有信息说明拟开发的品种在活性成分、剂型、规格、给药途径、说 明书、质量、性能特性和用途方面与已批准的药品等同的申请
4个产品在美国进行临床研究
产品 血脂康 LY02405
注射用利培酮缓释微球 LY03004 注射用罗替戈汀缓释微球 LY03003 盐酸安舒法辛缓释片 LY03005 临床试验 I期 II期 III期
新药申请 （NDA）类别
适应症
植物药 高脂血症
植物药
505(b)(2)
植物药 精神分裂症
505(b)(2)
研发 投入
每年将销售收入的 8%投入自主研发， 比例位列国内制药 企业前列
承担多项国家课题， 与国内外研发机构及 跨国企业广泛合作。 扎实的研发能力和持 续的研发投入为企业 长期发展提供了驱动 力和保障。
研发 体系
拥有300余名专业 研发人员，建立了 与国际接轨的研发 体系
独特的研发战略
市场导向 Oncology、CNS、 metabolic disease etc
适用范围
新分子实体
Changes to previously approved drugs
改变已批准药品
I. Dosage form 剂型 II. Strength 规格 III.Route of administration 给药途径 IV.Substitution of an active ingredient in a combination product 替换复方制剂中的某个活性成分 V.Formulation. 制剂处方/配方 （与已上市的参照药相比辅料 的种类或用量不同，超出仿制药申请范围的药品）
LY01007 LY01005 TS0904 LY05006 LY05007
符合公司发展国际开发战略
符合公司战略的治疗领域： CNS —快速成长的国内外市场 研发战略 505(b)(2)NDA申报 ，控制成本和风险， 加快国际化进程
国际化高水平高质量研发体系： 国际化的人才队伍—8位国际制药界资深科学家,39位博士 高水平的国际科学顾问委员会, 严格的质量管理体系 市场战略 在中美建设符合FDA 有关GMP和GLP要求的工厂，确保产品的质 量，建立战略合作伙伴
数据独立完成
NDA 505(b)(2)
an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness but where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference 含有安全性和有效性全部研究报告的申请，但至少一些NDA获批所需 的资料来自于非申请人开展的研究或申请人未获权引用这些信息
13
FDA注册申请分类
Published literature
- 505(b)(2)
信息来源
公开发表的文献
FDA’s finding of safety and effectiveness for an approved drug FDA已批准的药品的安全性和有效性发现 New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME)
FDA注册申请分类
505(b)(1) 505(b)(2) 505(j)
12
FDA注册申请分类
分类 申报途径
505(b)(1)
定义
an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness 含有安全性和有效性全部研究报告的申请
临床
项目特点和优势
美国注册经验
IND审评期间的沟通和共识 临床试验阶段的动态沟通
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国际项目介绍-LY03004
精神分裂症
01 01
Add your texts 特点和优势 here
患病率：约7‰的成年人患病， 全球约有2400万人
02
Pre-IND沟通交流
03
IND审评期间的沟通和共识
2012年10月15日
绿叶提交的临床方案
2012年10月25日
随机、开放、交叉、单次/多次给予 25mg LY03004 / Risperdal® Consta® 相对生物利用度试验（BA）
20
LY03004案例 Pre-IND沟通交流
2012年10月11日
FDA对绿叶问题初步回复
2012年10月15日
1994年
创立
影响力
发展 产品
10家下属公司 员工4000人
绿叶制药在烟 台、芜湖、南 京、北京、泸 州等地设有生 产基地
中国前50强
目前有50多个上市产品，覆盖全 国30个省市区，4000多家医院， 并出口十多个国家和地区。
50多个
绿叶文化与企业愿景
企业愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业
企业使命 核心价值观 经营理念 战略目标： 2020成为全球 100强国际性专业制药公司：
Code
LY03006 LY03002 LY03001
CMC
Pre-Clinical
IND
Phase I
Phase II
Phase III
NDA
LY03003
LY03004 LY03005 TS1001 LY02001
TS1002
LY04008 LY01609 LY01610 LY01611
LY01612
04 临床试验阶段的动态沟通
诺贝尔奖获得者约翰·纳什
18
LY03004的特和优势
Risperdal® Consta® 注射用利培酮微球
Active Moiety LY03004 Consta
+
Conc. (ng/mL)
30
20
10
0 0 7 14 21 28 35 42 49 56
两周肌肉注射一次 前三周需同时口服利培酮片
植物药 帕金森病
505(b)(1)
植物药 抑郁症
另三个项目在IND或IND准备阶段
15
国际项目顾问团队
Glenn J Treisman, MD PhD Jonathan E. Alpert, MD, PhD Maurizio Fava, MD Peter LeWitt, MD Jonathan Seltzer, MD, Luana Pesco Koplowitz MD, PhD 产品开发 注册 PK GCP CMC GMP Robert Langer, PhD Thomas Laughren, MD， Joga Gobburu, PhD Steve Gilbrate, PhD ZiQian Gu, PhD Mike Hudson, PhD 约翰斯霍普金斯医院精神科Eugene Meyer 教授 麻省总医院精神科付主任 麻省总医院精神科执行付主任 亨利福特医疗集团神经科学研究所 Lankenau医院帕金森病和运动异常科主任 Duck Flats公司首席科学家 FDA科学委员会成员，美国科学院、工程院和医 学院院士 麻省总医院注册中心主任，前FDA CDER精神病 学部主任 马里兰大学转化医学中心教授，前FDA 定量药理 学部主任 SG Research International 前FDA CDER CMC审评员兼检查员 美国南方研究所高级工程师 27年制药GMP建设与生产经验
绿叶制药研发的国际化探索
2015年11月28日
1
汇报目录
1.
绿叶制药简介
2.
绿叶制药研发国际化探索
美国注册经验
2
绿叶制药概况
绿叶制药成立于1994年。秉承 “专业技术服务于人类健康”的 使命，致力于人类的健康事业。
已成为中国健 康产业知名企 业，是中国最 具研发能力的 药企之一,综合 实力居中国医 药行业前50强
Pre-IND Meeting 会议 FDA发出书面会议纪要
2012年10月25日
FDA基于已提交资料，不认为二者生物等效，否认BA方案； 认为需要设计随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。
Based on the release properties and expected clinical PK profile of LY03004 compared to Risperdal Consta, it appears that you would not be able to demonstrate bioequivalence with Risperdal Consta. Thus, you will be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study. This must be a placebo-controlled maintenance study, because the product would be used for the maintenance treatment of schizophrenia.
专业技术 服务于人类健康
诚信 合作 年销售 >200亿￥ 客户导向、高效 创新 卓越 运营、成就员工
至少一个自主创新药物在欧美上市
产品主要治疗领域
绿叶制药研发概况
研发产品涉及新型制 剂、天然药物和生物 制剂等领域。在长效 缓控释微球技术和脂 质体技术等领域达到 国际先进水平
研发 领域 以研发为基 础的专业制 药公司 创新 能力
Time (day)
两周肌肉注射一次 不用同时服用片剂
19
LY03004案例 Pre-IND沟通交流
2012年7月30日 2012年8月13日
绿叶提交 Pre-IND会议申请 FDA回复同意召开会议
会前30天提交会议资料包
2012年9月12日 2012年10月11日
FDA对绿叶问题初步回复 Pre-IND Meeting 会议 FDA发出书面会议纪要
具有开发国内国际市场潜力NTE
未满足的临床需 求 CDS for Parkinson’s disease Tri-uptake inhibitor for depression 项目筛选 与研发 重大产品的缺陷 Taxol injection Risperdal-Consta
临床、市场风险控制
High tech—less market competitor Lower clinical risk—higher success rate
的治疗
注射用罗替戈汀微球已进入美国临床试验，是国
内首个在发达国家进行临床试验的创新制剂
绿叶关键技术平台和能力
长效制剂 研究平台 抗体药物 研究平台 靶向制剂 研究平台 辅料关键技术 研究平台 国际注册与临 床研究 新化合物 研究平台 中试及产业化 研究平台 产业化关键技术及 工艺过程控制
绿叶制药部分产品线
改变已批准药品
VIII. IX. X. XI. XII. XIII.
New molecular entity 新分子实体 Combination product. 复方制剂 Indication. 新适应症 Rx/OTC switch OTC转化 OTC monograph OTC专论 VI.Dosing regimen. 给药方案的改变 Naturally derived or recombinant active ingredient VII.Active ingredient. 活性成分的改变 （与已批上市的参照药 天然衍生或重组活性成分 含有相同的活性实体，但是不同的盐、酯、复合物、螯合物、 XIV. Bioinequivalence 生物不等效 14 络合物、外消旋物、对应异构体的药品的申请）
长效和靶向制剂国家重点实验室
主要研究方向 国内唯一长效与靶 向制剂国家重点实 验室
微球、微晶、脂质体、纳米制剂等长效和靶向
给药系统和释药技术
长效和靶向制剂高端辅料
主要成就
国际上唯一成功上市的紫杉醇脂质体制剂 国内率先突破脂质体产业化技术 自主知识产权的微球连续动态制备技术 率先在国际上将长效制剂运用于神经退行性疾病
参考已上市产品数据
ANDA 505(j)
an application that contains information to show that the proposed product is identical in active ingredient, dosage form, strength, route of administration, labeling, quality, performance characteristics, and intended use, among other things, to a previously approved product 含有信息说明拟开发的品种在活性成分、剂型、规格、给药途径、说 明书、质量、性能特性和用途方面与已批准的药品等同的申请
4个产品在美国进行临床研究
产品 血脂康 LY02405
注射用利培酮缓释微球 LY03004 注射用罗替戈汀缓释微球 LY03003 盐酸安舒法辛缓释片 LY03005 临床试验 I期 II期 III期
新药申请 （NDA）类别
适应症
植物药 高脂血症
植物药
505(b)(2)
植物药 精神分裂症
505(b)(2)
研发 投入
每年将销售收入的 8%投入自主研发， 比例位列国内制药 企业前列
承担多项国家课题， 与国内外研发机构及 跨国企业广泛合作。 扎实的研发能力和持 续的研发投入为企业 长期发展提供了驱动 力和保障。
研发 体系
拥有300余名专业 研发人员，建立了 与国际接轨的研发 体系
独特的研发战略
市场导向 Oncology、CNS、 metabolic disease etc
适用范围
新分子实体
Changes to previously approved drugs
改变已批准药品
I. Dosage form 剂型 II. Strength 规格 III.Route of administration 给药途径 IV.Substitution of an active ingredient in a combination product 替换复方制剂中的某个活性成分 V.Formulation. 制剂处方/配方 （与已上市的参照药相比辅料 的种类或用量不同，超出仿制药申请范围的药品）
LY01007 LY01005 TS0904 LY05006 LY05007
符合公司发展国际开发战略
符合公司战略的治疗领域： CNS —快速成长的国内外市场 研发战略 505(b)(2)NDA申报 ，控制成本和风险， 加快国际化进程
国际化高水平高质量研发体系： 国际化的人才队伍—8位国际制药界资深科学家,39位博士 高水平的国际科学顾问委员会, 严格的质量管理体系 市场战略 在中美建设符合FDA 有关GMP和GLP要求的工厂，确保产品的质 量，建立战略合作伙伴
数据独立完成
NDA 505(b)(2)
an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness but where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference 含有安全性和有效性全部研究报告的申请，但至少一些NDA获批所需 的资料来自于非申请人开展的研究或申请人未获权引用这些信息
13
FDA注册申请分类
Published literature
- 505(b)(2)
信息来源
公开发表的文献
FDA’s finding of safety and effectiveness for an approved drug FDA已批准的药品的安全性和有效性发现 New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME)
FDA注册申请分类
505(b)(1) 505(b)(2) 505(j)
12
FDA注册申请分类
分类 申报途径
505(b)(1)
定义
an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness 含有安全性和有效性全部研究报告的申请