阿格列汀的研发
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在进行安全性评估时发现，化合物1c存在安全隐患
– – 在IC50为2.5μM(低浓度)时抑制CYP450 3A4 在低浓度下阻断hERG通道*
通过SBDD技术进行结构改善
*HERG K +通道为一种特殊类型的电压门控性钾通道，由eag相关基 因HERG(human ether-a-go-go related gene)编码。HERG主要在 心肌细胞表达，编码快速延迟整流钾电流IKr的α 亚基，在动作电位复 极化中发挥重要作用，当HERG通道发生变异或功能异常时，就会导 致心律失常，产生长QT综险?LQTS)，为心源性猝死的重要因素。
西格列汀
100 mg qd
维格列汀
50 mg bid
沙格列汀
5 mg qd
利格列汀
5mg qd
阿格列汀
25 mg qd
IC50：19
IC50：62
IC50：50
IC5
＜100
＜100
>10 000
＞14000
＞5550
＞300
>4000
<100
＞14000
在≥100mg qd剂量 在50mg bid剂量下 在5mg qd剂量下经 在5mg qd剂量下 在≥25mg qd剂量下 对血浆DPP4活性功效(多 下经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率 经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 剂量给药) ≥80% ≥80% ≥70% ≥80% ≥80% ≥100mg qd 增加2倍 50mg bid 增加3倍 ≥2.5mg qd 增加1.5-3倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加4倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加2-3倍
– 减少药物相互作用 – 确保药物的心血管安全性
*HERG K +通道为一种特殊类型的电压门控性钾通道，由eag相关基因 HERG(human ether-a-go-go related gene)编码。HERG主要在心肌细胞 表达，编码快速延迟整流钾电流IKr的α亚基，在动作电位复极化中发挥重 要作用，当HERG通道发生变异或功能异常时，就会导致心律失常，产生 长QT综险?LQTS)，为心源性猝死的重要因素。
在进行药代药效学检测时发现
– 药物半衰期短 – 对DPP-4酶抑制能力差
通过SBDD技术进行结构改善
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的疗效
1. Trends Pharmacol Sci , 1993 ; 14 (5 ) :189 -195. 2.Foreign Medical Sciences Section of Pharmacy 2006 Dec; 33( 6)：438-440.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的疗效
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
SBDD技术带来的益处
1 药物疗效
−药物半衰期短 −对DPP-4酶抑制能力差
SBDD 技术
2 安全隐患
−在IC50为2.5μ M(低浓度)时抑制 CYP450 3A4 −在低浓度下阻断hERG通道
分子结构决定药效、药代与安全性
药物分子结构
分子的宏观性质
分子的微观结构
排泄
代谢 吸收 分布
选择性 强度
药代
药效
安全性
1.Mager DE. Adv Drug Deliv Rev. 2006 Nov 30;58(12-13):1326-56. 2.Danhof M,et al. Trends Pharmacol Sci. 2008 Apr;29(4):186-91.
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术阿格列汀的结构改善 避免因抑制DPP-8/9带来额外风险
参数
给药剂量 体外DPP4抑制浓度 (nmol/L) 选择性抑制DPP4超过 DPP-8/9的倍数 选择性抑制DPP4超过 FAP的倍数
在进行药代药效学检测时发现
– 药物半衰期短 – 对DPP-4酶抑制能力差
120%
100%
抑制率（%）
80% 60% 40% 20%
化合物10
通过SBDD技术进行结构改善
0%
1c
4
0
8
12
16
20
24
时间（小时）
10000
21h
平均血浆浓度（ng/ml)
– 药物半衰期延长：0 2.43h – 对DPP-4酶抑制能力增强
1000 100 10 1 0
化合物10
1c
4
8
时间（小时）
12
16
20
24
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的安全性
质量源于设计（QbD）
人用药品注册技术要求国际协调会议药物研发指南（ICHQ）指出：药物质 量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的(Quality by Design)。
而设计的根本是药物
分子结构的设计
/wiki/Quality_by_Design#ICH_activities
SBDD 技术
– 药物半衰期延长： 0 2.43h 21h – 对DPP-4酶抑制能力增强
−减少药物相互作用 −确保药物的心血管安全新全性
小结
通过SBDD技术研发出的尼欣那具有以下优势：
– 阿格列汀是第一个基于DPP-4的三维结构设计的DPP-4抑制剂， 其特殊的骨架结构使其抑制DPP-4活性更高 – 药物相互作用少，CV风险改善 – 对DPP-4的选择性最高，在24小时内DPP4抑制作用达到 ≥80%，避免抑制DPP8/9带来的不良反应 – 半衰期约为21h，一日一次服用，依从性更好
阿格列汀的演变
喹啉酮衍生物 1a
氟衍生物 1c
阿格列汀 10
阿格列汀研发过程中需要改进的方面
1
增强疗效
2
确保安全性
SBDD（Structure based drug desing）技术
SBDD技术的定义：
−应用靶分子在原子水平上的三维结构信息, 指导和辅助治疗药物的设计
SBDD技术的优势：
−加快新药研发 −减少研发成本
对活性GLP-1水平的功效
1.Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的安全性
在进行安全性评估时发现，化合物1c存在安全隐患
– 在IC50为2.5μM(低浓度)时抑制CYP450 3A4
– 在低浓度下阻断hERG通道*
通过SBDD技术进行结构改善
– – 在IC50为2.5μM(低浓度)时抑制CYP450 3A4 在低浓度下阻断hERG通道*
通过SBDD技术进行结构改善
*HERG K +通道为一种特殊类型的电压门控性钾通道，由eag相关基 因HERG(human ether-a-go-go related gene)编码。HERG主要在 心肌细胞表达，编码快速延迟整流钾电流IKr的α 亚基，在动作电位复 极化中发挥重要作用，当HERG通道发生变异或功能异常时，就会导 致心律失常，产生长QT综险?LQTS)，为心源性猝死的重要因素。
西格列汀
100 mg qd
维格列汀
50 mg bid
沙格列汀
5 mg qd
利格列汀
5mg qd
阿格列汀
25 mg qd
IC50：19
IC50：62
IC50：50
IC5
＜100
＜100
>10 000
＞14000
＞5550
＞300
>4000
<100
＞14000
在≥100mg qd剂量 在50mg bid剂量下 在5mg qd剂量下经 在5mg qd剂量下 在≥25mg qd剂量下 对血浆DPP4活性功效(多 下经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 过24小时抑制率 经过24小时抑制率 经过24小时抑制率 剂量给药) ≥80% ≥80% ≥70% ≥80% ≥80% ≥100mg qd 增加2倍 50mg bid 增加3倍 ≥2.5mg qd 增加1.5-3倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加4倍 ≥25mg (单一口服剂量) 增加2-3倍
– 减少药物相互作用 – 确保药物的心血管安全性
*HERG K +通道为一种特殊类型的电压门控性钾通道，由eag相关基因 HERG(human ether-a-go-go related gene)编码。HERG主要在心肌细胞 表达，编码快速延迟整流钾电流IKr的α亚基，在动作电位复极化中发挥重 要作用，当HERG通道发生变异或功能异常时，就会导致心律失常，产生 长QT综险?LQTS)，为心源性猝死的重要因素。
在进行药代药效学检测时发现
– 药物半衰期短 – 对DPP-4酶抑制能力差
通过SBDD技术进行结构改善
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的疗效
1. Trends Pharmacol Sci , 1993 ; 14 (5 ) :189 -195. 2.Foreign Medical Sciences Section of Pharmacy 2006 Dec; 33( 6)：438-440.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的疗效
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
SBDD技术带来的益处
1 药物疗效
−药物半衰期短 −对DPP-4酶抑制能力差
SBDD 技术
2 安全隐患
−在IC50为2.5μ M(低浓度)时抑制 CYP450 3A4 −在低浓度下阻断hERG通道
分子结构决定药效、药代与安全性
药物分子结构
分子的宏观性质
分子的微观结构
排泄
代谢 吸收 分布
选择性 强度
药代
药效
安全性
1.Mager DE. Adv Drug Deliv Rev. 2006 Nov 30;58(12-13):1326-56. 2.Danhof M,et al. Trends Pharmacol Sci. 2008 Apr;29(4):186-91.
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术阿格列汀的结构改善 避免因抑制DPP-8/9带来额外风险
参数
给药剂量 体外DPP4抑制浓度 (nmol/L) 选择性抑制DPP4超过 DPP-8/9的倍数 选择性抑制DPP4超过 FAP的倍数
在进行药代药效学检测时发现
– 药物半衰期短 – 对DPP-4酶抑制能力差
120%
100%
抑制率（%）
80% 60% 40% 20%
化合物10
通过SBDD技术进行结构改善
0%
1c
4
0
8
12
16
20
24
时间（小时）
10000
21h
平均血浆浓度（ng/ml)
– 药物半衰期延长：0 2.43h – 对DPP-4酶抑制能力增强
1000 100 10 1 0
化合物10
1c
4
8
时间（小时）
12
16
20
24
1.Feng J, et al. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):2297-300. 2.林珊珊，王亚楼. 药学与临床研究. 2009;17(6):480-485.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的安全性
质量源于设计（QbD）
人用药品注册技术要求国际协调会议药物研发指南（ICHQ）指出：药物质 量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的(Quality by Design)。
而设计的根本是药物
分子结构的设计
/wiki/Quality_by_Design#ICH_activities
SBDD 技术
– 药物半衰期延长： 0 2.43h 21h – 对DPP-4酶抑制能力增强
−减少药物相互作用 −确保药物的心血管安全新全性
小结
通过SBDD技术研发出的尼欣那具有以下优势：
– 阿格列汀是第一个基于DPP-4的三维结构设计的DPP-4抑制剂， 其特殊的骨架结构使其抑制DPP-4活性更高 – 药物相互作用少，CV风险改善 – 对DPP-4的选择性最高，在24小时内DPP4抑制作用达到 ≥80%，避免抑制DPP8/9带来的不良反应 – 半衰期约为21h，一日一次服用，依从性更好
阿格列汀的演变
喹啉酮衍生物 1a
氟衍生物 1c
阿格列汀 10
阿格列汀研发过程中需要改进的方面
1
增强疗效
2
确保安全性
SBDD（Structure based drug desing）技术
SBDD技术的定义：
−应用靶分子在原子水平上的三维结构信息, 指导和辅助治疗药物的设计
SBDD技术的优势：
−加快新药研发 −减少研发成本
对活性GLP-1水平的功效
1.Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
通过SBDD技术使阿格列汀的结构改善 带来理想的安全性
在进行安全性评估时发现，化合物1c存在安全隐患
– 在IC50为2.5μM(低浓度)时抑制CYP450 3A4
– 在低浓度下阻断hERG通道*
通过SBDD技术进行结构改善