MicroRNA与胃癌的关系

关 键 词 ：胃 癌 ；ＭｉｃｒｏＲＮＡ；癌 基 因 ；抑 癌 基 因 ；预 后 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３５．２ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１０００－２２９４（２０１０）０８－０１１２－０４
ＭｉｃｒｏＲＮＡ 参与细胞分化、增殖、凋亡等一系列 生物 学 进 程。 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 有 ５００ 种 左 右，其 中 ２／５ 参与癌症发生，已 经 发 现 慢 性 淋 巴 性 白 血 病、肺 癌、 乳 突 状 甲 状 腺 癌 与 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 有 关。 本 文 将 Ｍｉ－ ｃｒｏＲＮＡ 与胃 癌 的 诊 断、治 疗、预 后 的 关 系 及 Ｍｉ－ ｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的抑癌基因、癌基因的 关 系，针 对 近 期的研究作一综述。
控机制：在 植 物 中 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 通 过 直 接 干 扰 靶 基因 ＭＲＮＡ 剪切来降低 ＨＭＧＡ２表达。在大多数动 物中通过抑制蛋白质合成方式来调控 ＨＭＧＡ２，同时 Ｌｅｔ－７ｍｉＲＮＡ 能降 解 ＨＭＧＡ２ 在 胃 癌 组 织 中 的 细 胞系如：Ｈ１２９９、Ｔｅｒａ－２、ＨｅＬａ，该实验证实 Ｌｅｔ－７可 能为抑制基因。吴炳坤等［９］研究荧光定量聚合酶 链 反应检测胃 癌 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 中，发 现 了 在 ２０ 例 病例中，有１３例正常组织中 Ｌｅｔ－７ａＭｉｃｒｏＲＮＡ 表达 水 平 差 异 在 ２ 倍 以 内，７ 例 胃 癌 组 织 中 Ｌｅｔ－７ａＭｉｃｒｏＲＮＡ 表达水平比正常组织下降６６％以 上，该实验证实了 Ｌｅｔ－７可能为抑癌基因。 Ｗａｎ Ｈ． Ｙ．等 研 ［１０］ 究在 胃 癌 中 通 过 ＭｉｃｒｏＲＮＡ－９ 调 控 ＮＦ－ κＢ１转录，结果显示 通 过 定 时 ＲＴ－ＰＣＲ 测 定 在 ９ 例 胃癌组织中比正常组织表达水 平 要 低 约 ４０％，也 证 实了 ＮＦ－κＢ１为 ＭｉｃｒｏＲＮＡ－９ 靶 基 因。ＭＧＣ８０３ 细 胞被 ＭｉｃｒｏＲＮＡ－９ 抑 制 的 机 制：ＭｉｃｒｏＲＮＡ 通 过 与 ＮＦ－κＢ１ｍＲＡ ３ 端 ＵＴＲ 碱 基 互 补 形 式 结 合 抑 制 ＮＦ－κＢ１的转录水平的机制来抑制 ＭＧＣ８０３ 细胞生 长，该实 验 也 证 实 了 ＮＦ－κＢ１ 能 够 使 被 ＭｉｃｒｏＲＮＡ－９ 抑制的 ＭＧＣ８０３细胞重新生长。 而 Ｌｕｏ Ｈ．等 研 ［１１］ 究表明 ｍｉＲ－９ 和 ｍｉＲ－４３３ 在 胃 癌 组 织 中 表 达 水 平 下调，通 过 对 ２４ 例 恶 性 组 织 ＳＧＣ７９０１ 细 胞 系 和 ＧＥＳ－１细胞系及３例正常胃组织实时定量 ＲＴ－ＰＣＲ 检测发现２６个 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 表 达 水 平 异 常，其 中 １９ 例 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 表达水 平 下 调 包 括 ｍｉＲ－９、ｍｉＲ－４３３， ７个 ｍｉＲＮＡｓ表达 水 平 上 调，同 时 该 实 验 也 显 示 了 ｍｉＲ－４３３ 在 胃 癌 组 织 中 表 达 水 平 ，与 正 常 组 织 相 比 ， ｍｉＲ－４３３ 胃 癌 组 织 中 表 达 水 平 下 降 ８３％，在 ＳＧＣ７９０１中 ｍｉＲ－４３３表 达 水 平 与 ＧＥＳ－１ 细 胞 系 相 比下降７７．３％，同时与正常组织相比 ｍｉＲ－９ 在胃癌 组织中表达 水 平 下 降 ７５％。 在 ＳＧＣ７９０１ 中 ｍｉＲ－９ 表达水平与 ＧＥＳ－１ 细 胞 系 相 比 下 降 ７６．２％ 转 染 到 ＳＧＣ７９０１细胞中 ｍｉＲ－９和 ｍｉＲ－４３３后，通过实时定 量 ＲＴ－ＰＣＲ 技 术，发 现 ＲＡＢ３４ 表 达 水 平 与 正 常 相 比在第１ 组 下 降 ４５％，第 ２ 组 下 降 ７２％；ｍｉＲ－９ 表 达水平与正常相比第 １ 组 上 升 １．３ 倍，第 ２ 组 上 升 ２．８ 倍。ＧＲＢ２ 表 达 水 平 与 正 常 相 比 第 １ 组 下 降 ５３％ ，第２组下降８９％；ｍｉＲ－４３表达水平与正常相 比第１组上升１．６ 倍，第 ２ 组 上 升 ３ 倍。 进 一 步 验 证了 ｍｉＲ－９、ｍｉＲ－４３为抑癌基因 也 揭 示 了 ｍｉＲ－９ 抑 癌基因的机制，是通 过 与 靶 基 因 ＲＡＢ３４ 靶 点 结 合， ｍｉＲ－４３靶基因则 是 ＧＲＢ２。Ｌａｎｇ Ｎ．等 报 ［１２］ 道 Ｍｉ－ ｃｒｏＲＮＡ－２９家族 在 胃 癌 组 织 中 增 殖 和 浸 润 的 作 用 发现了 ＳＧＣ７９０１ 细 胞 转 染 ＭｉｃｒｏＲＮＡ－２９ 家 族 后，
１５ａ、ｍｉＲ－１６－１表达 水 平 下 降 证 实 了 慢 性 的 淋 巴 性 的白 血 病 发 病 是 通 过 ＭｉＲ－１５ａ、ｍｉＲ－１６－１ 与 Ｂｃｌ－２ 的３′ＵＴＲ 碱基互补使 Ｂｃｌ－２ 增 加 表 达，从 而 阻 止 细 胞凋亡。Ｈｅ Ｈ．Ｌ．等［５］研 究 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 在 甲 状 腺 癌中的作用，结果显 示 ｍｉＲｌ－２２１、ｍｉＲ－２２２、ｍｉＲ１４６ 在甲状腺癌中表达比 正 常 甲 状 腺 组 织 高 １０～１８ 倍 并且 ｋｉｔ蛋白 急 剧 下 降，发 现 乳 突 状 甲 状 腺 癌 发 病 机制：① 由 于 单 核 苷 酸 多 态 性 出 现 在 ｋｉｔ的 ３′ＵＴＲ 端结合区域最主 要 部 位，通 过 与 ｍｉＲｌ－２２１、ｍｉＲ－２２２ 结 合 所 造 成 ；②ｋｉｔ转 录 受 抑 制 是 由 于 单 核 苷 酸 多 态 性出现在 外 显 子 区 域 的 最 主 要 部 位，通 过 与 ｍｉＲ－ １４６ａ、ｍｉＲ１４６ｂ 结 合 所 造 成。Ｊｉａｎｇ Ｌ．Ｌ．等 研 ［６］ 究 在非 小 细 胞 肺 癌 中 Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－３ｐ 和 Ｈｓａ－ｍｉＲ－ １２５ａ－５ｐ对肺癌细胞转 移、浸 润 起 着 抑 制 的 作 用，结 果示：在 ＮＳＣＬＣＳ细 胞 中 Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－３ｐ 表 达 的 平均水平大约是 ＬＡＣＳ 细胞的 ４．５ 倍；在 ＮＳＣＬＣＳ 细胞 中 Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－５ｐ 表 达 的 平 均 水 平 大 约 是 ＬＡＣＳ细 胞 的 ６ 倍。Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－３Ｐ 在 Ａ５４９ 肺 癌细胞中入侵 基 底 膜 率 为 ２３．４５％ ～２６．５１％ 与 转 染３Ｐ 的 Ａ５４９肺癌细胞中入侵基底膜率２０．９６％～ ２７．０４％ 相 比 无 明 显 差 异，Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－５Ｐ 在 ＳＰＣ－Ａ－１肺癌 细 胞 中 入 侵 基 底 膜 率 为 １９．４１％ ～ ２２．５９％，与转染５Ｐ 的 ＳＰＣ－Ａ－１肺癌细胞中入侵基 底膜率为１９．９６％～２１．６４％ 相 比 无 明 显 差 异；但 转 染反义寡核苷酸 ３Ｐ 的 Ａ５４９ 肺 癌 细 胞 中 入 侵 基 底 膜率为３４．２７％～３９．７３％，与转染３Ｐ 的 Ａ５４９肺癌 细胞中入侵基底膜 率 相 比 明 显 上 升，但 转 染 反 义 寡 核苷酸转染５Ｐ 的 ＳＰＣ－Ａ－１肺癌细胞中入侵基底膜 率１０．００％～１２．００％与转染５Ｐ 的ＳＰＣ－Ａ－１肺癌细 胞中入侵基底膜率相比明显下降，证实了 Ｈｓａ－ｍｉＲ－ １２５ａ－３ｐ和 Ｈｓａ－ｍｉＲ－１２５ａ－５ｐ在肺癌中转移和浸润 起着重要作用，发现 了 肺 癌 中 有 ２ 种 机 制 参 与 转 移
２ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌
２．１ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的诊断 胃癌是消化系 统 最 常 见 的 恶 性 肿 瘤，即 使 进 行
根治性手术复发率 也 是 很 高 的，是 临 床 治 疗 失 败 和 死亡的主要原因，故 早 期 诊 断 对 预 后 起 着 至 关 重 要 的作用。已 发 现 一 种 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与 胃 癌 的 密 切 关 系。Ｚｈａｎｇ Ｚ．等［７］研究 ｍｉＲ－２１ 在 胃 癌 组 织 中 发 病 机理和发 展 起 着 至 关 重 要 作 用。通 过 实 时 定 量 ＰＣＲ 分析他们发现了在胃癌组织中 ｍｉＲ－２１表 达 水 平明 显 升 高，其 平 均 值 是 正 常 组 织 的 １８．２５ 倍。 ＲＥＣＫ 在 胃 癌 组 织 中 转 录 水 平 比 正 常 组 织 低， ＲＥＣＫ 在胃癌 组 织 中 蛋 白 水 平 比 正 常 组 织 降 低 了 ６６％以上，在 ＳＧＣ７９０１细胞和 ＡＧＳ 细 胞 中 ｍｉＲ－２１ 可 以 调 节 ＲＥＣＫ 表 达 水 平，证 实 了 ＲＥＣＫ 是 ｍｉＲ－２１的靶基因。ｍｉＲ－２１ 可 能 成 为 胃 癌 的 诊 断 标 志物，也发现了 ｍｉＲ－２１促 进 细 胞 生 长 的 机 理：实 验 研究显示了 ＲＥＣＫ 是肿癌抑制 基 因，ＲＥＣＫ 通 过 调 节 ＭＭＰＳ来参 与 癌 症 的 发 生，ｍｉＲ－２１ 特 异 性 识 别 ＲＥＣＫ，直接 与 ＲＥＣＫ 的 ３′ＵＴＲ 结 合，从 而 使 肿 癌 细胞过度生长。此外 ｍｉＲ－２１ 以 碱 基 互 补 形 式 识 别 并结合靶基因还有 ＰＴＥＮ、硅等。
ＭｉｃｒｏＲＮＡ 有 ５００ 多 种，其 中 有 ２００ 种 参 与 癌 症 发 生，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓ．Ｍ．等［２］ 研 究 ＲＡＳ 被 Ｌｅｔ－ ７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 家族调控 结 果 表 明 了 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 家族 在 ＲＡＳ 和 Ｃ－ＭＹＣ 表 达 过 程 中 起 抑 制 作 用， Ａｋａｏ Ｙ．等 研 ［３］ 究 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 在 克 隆 细 胞 中 的抑 制 作 用，结 果 显 示 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 在 结 肠 癌、 肺癌中表 达 水 平 下 降，由 于 ＲＡＳＣ－ＭＹＣ 是 众 多 肿 瘤形成的共同机制，因此 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 可能是靶 基 因。Ｃｉｍｍｉｎｏ Ａ．等［４］研 究 Ｂｃｌ－２ 降 解 使 ＭｉＲ－
３ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的抑癌基因和癌基因
３．１ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的抑癌基因 目前围绕 胃 癌 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 的 研 究 已 经 非 常 广
泛，并 不 断 深 入，已 发 现 部 分 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 以 癌 基 因 或 者 抑 癌 基 因 的 形 式 参 与 胃 癌 的 形 成。 Ｍｏｔｏｙａｍａ Ｋ．等［８］研 究 在 胃 癌 组 织 中 ＨＭＧＡ２ 临 床 意 义 与Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 家 族 的 关 系，显 示：Ｌｅｔ－ ７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 通过 实 时 定 量 ＲＴ－ＰＣＲ 技 术，在 １１０ 例 标本中有７５．４％肿瘤组织中的 ＨＭＧＡ２的表达水平 比正常 组 织 要 高。通 过 在 胃 癌 细 胞 系 中 分 析 ＨＭ－ ＧＡ２ｍＲＡ 与 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 家 族 表 达 水 平 关 系，发 现 ＨＭＧＡ２ 与 Ｌｅｔ－７ａＭｉｃｒｏＲＮＡ 互 为 相 反 关 系，而 ＨＭＧＡ２与 Ｌｅｔ－７ｂＭｉｃｒｏＲＮＡ、Ｌｅｔ－７ｃＭｉｃｒｏＲＮＡ 无 明 显关系。Ｌｅｔ－７ａＭｉｃｒｏＲＮＡ 与 ＨＭＧＡ２为负性调节关 系，在胃癌 组 织 中Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 表 达 水 平 升 高，则 ＨＭＧＡ２ 表 达 水 平 下 降，在 胃 癌 组 织 中 Ｌｅｔ－７ＭｉｃｒｏＲＮＡ 表达水平下降，则 ＨＭＧＡ２表达水平 升高。提 示 ＨＭＧＡ２ 表 达 受 Ｌｅｔ－７ａＭｉｃｒｏＲＮＡ 负 调
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南 昌 大 学 学 报 （医 学 版 ）２０１０ 年 第 ５０ 卷 第 ８ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｃｈａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０１０，Ｖｏｌ．５０ Ｎｏ．８
ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的关系
陈 绪 林１ ，廖 传 文２ ，张 建 芳２ ，曹 虹２ （１．南昌大学研究生院医学部２００８级；２．江西省人民医院普外一科，南昌 ３３０００６）
１ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 的生物特性及与癌症发生
１．１ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 的生物特性 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 是一种内源性非编码调控的一个大
约由２２－２８核苷酸组成的 微 小 ＲＮＡ，ＭｉｃｒｏＲＮＡ 是 由５′端带磷 酸 基 团 和 ３′端 带 羟 基 组 成 的，ＭｉｃｒｏＲ－ ＮＡ 与靶基团 ｍＲＮＡ 通过 Ａ－Ｔ、Ｇ－Ｃ 等碱基互补来 完全或不完全结合 ３′ＵＴＲ，导致靶基因降解或抑制 靶基因的表达，并 影 响 蛋 白 质 表 达 水 平。 许 多 研 究 证实 众 多 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 在 不 同 种 癌 症 同 分 期 表 达 水 平不同，在不同分期其 表 达 水 平 也 不 同，ＭｉｃｒｏＲＮＡ 在同种癌症、不 同 分 期 其 表 达 水 平 也 不 同，Ｌｉｍ Ｌ． Ｐ．等［１］研 究 证 实 一 个 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 可 以 调 控 多 个 ｍＲＮＡ，并 且 多 个 ＭｉｃｒｏＲＮＡ 可 以 调 控 一 个 ｍＲ－ ＮＡ。 １．２ ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与癌症发生
收 稿 日 期 ：２０１０－０６－１７ 通 信 作 者 ：曹 虹 ，主 任 医 师 ，教 授 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｕｚｐ９１６１５＠１２６．ｃｏｍ。
陈绪林等：ＭｉｃｒｏＲＮＡ 与胃癌的Hale Waihona Puke Baidu系
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和浸润：一是通过 ＣＣＲ７、ＣＣＬ２１直接促进肺癌转移 和浸润；二 是 在 缺 氧 条 件 下，ＣＣＲ７、ＣＣＬ２１ 可 以 通 过 ＥＲＫ１／２通路间接调控肺癌转移和浸润。