李荣 血液代用品的研究及应用现状

姓名：李荣学号：201046601003 班级：2010级生物科学

血液代用品的研究及应用现状

摘要：医学实践表明，对于急性大量失血的患者，如在受伤早期几小时内得到有效的血液补充，救治率可达90％以上。研究人血代用品自然而然也就成了世界各国科学家争先涉足的领域。用动物血液代替人血是人血代用品的主攻方向，血液中的最主要成分是人血红细胞。研究人血代用品，实际上就是研究人血红细胞代用品。

关键字：血液代用品、全氟化碳、血红蛋白、研究

血液是人体的重要组成，可以运输氧气、二氧化碳和营养物质及代谢产物，可以调节组织的水分、酸碱度、渗透压和温度，还可以吞噬细菌（白细胞和巨噬细胞），产生抗体（淋巴细胞）等。血液的缺失有可能造成人体的重大伤害，甚至死亡。新鲜血液只能保存21到38天，输入人体之前，还需要检验血液是否含有艾滋病、乙肝等病毒，确定血型是否与被输入者血型相配。因为没有及时输血，许多人在战场上、急救室里、灾难中因为失血过多而死。血液是由血浆和悬浮于血浆中的血细胞组成，是维持生理活动和抵御外部致病因素的重要成分。输血是外科手术和内科治疗严重贫血等疾病的重要方法，也是战场救护和自然灾害中急救创伤病人的有效措施。过去输血主要是替补作用，以补充全血为主。现代输血的概念已逐渐演化为由输全血转为成分输血，由替代输血转化为治疗性输血。

随着医学的发展，输血在临床上的应用日渐广泛，但是,常规输血存在难以克服的缺点：（1）易感染和传播艾滋病、乙肝、丙肝、西尼罗河病毒及疯牛病等血源性疾病；（2）存在血型不和的风险,使用前需要耗时进行交叉配型；（3）红细胞储存期短,容易发生血液理化性质和生物学特性的变化；（4）血源紧张；（4）引起溶血反应,危及整个免疫系统的安全。目前临床上使用血浆替代品作为血液代用品,如晶体液和胶体液等，这些液体仅具扩容能力,并无血液中红细胞携氧、供氧能力。开发安全、易用、来源丰富的血液代用品是国际科学界和产业界的研发热点。20世纪60年代开始，各国科学家从高分子化合物和血红蛋白两方面研究具有载氧功能的血液代用品。血红蛋白类氧载体（HBOC）血代用品具有扩充血容量和类似红细胞的载氧/释氧功能，体内代谢较快，可及时从体内排出，使机体尽快恢复正常生理微环境等优点，作为新一代血液代用品备受关注，成为开发的热点。

血液代用品是指具有携带氧气和扩容功能的溶液。它具有无菌、无病毒、无毒性、无热源、对输入体无免疫原性；适合各种血型；与人血液所有组分具有相容性，在最大限度上代替人血的生理功能（具备运输氧、二氧化碳的能力，提供缓冲和自由基淬灭能力，可起到血浆扩容作用并维持胶体渗透压)；在血管内有较长的保留时间，代谢产物无毒并能经过正常的渠道排出；储存时间长，而所需的条件不高等诸多特点。

中国较早进行血液代用品研究的专家杨成民教授认为广义的血液代用品包括血浆代用品和血细胞代用品。一百多年前，美国科学家开始研究血浆代用品。羟乙基淀粉、甘露醇等血浆代用品作为血浆扩容剂可以维持血液渗透压、酸碱平衡和血容量，已广泛应用于休克、严重外伤、大量失血等情况。因为抗感染药物发展很快而且白细胞抗感染过程非常复杂，所以白细胞代用品研究较少。血小板代用品主要用于凝血，现在研究的也不多，大多处在临床前试验。红细胞没有细胞核，主要是携带氧气到各组织。如果没有氧气，细胞就会死亡。十个输血的病

人中，七个都是输红细胞，红细胞的重要程度可见一斑，甚至有人认为血液代用品就是红细胞代用品，美国northfield公司研究的polyheme就是血细胞代用品。红细胞代用品大致分为三种，第一种是氟碳化合物乳剂。第二种是修饰的血红蛋白。第三种是重组人血红蛋白。

全氟化碳(perfluorocarbon，PFC)：PFC是将碳氧化合物中的氢原子全部用氟原子取代而产生的一类环状或直链状结构的有机化合物。PFC随温度变化而可成固、液、气态，常温下PFC为液态，但不溶于水，需要经过乳化变为可溶性乳剂。PFC氧离曲线与氧分压呈直线相关，不受pH值影响，其溶解氧的能力约为血液的2倍、水的20倍。1966年，由美国Cincinnati大学的Clark 首创并做动物实验，发现小鼠在含有PFC的饱和氧中能正常生存。1978年Naito等首次将第一代氟碳化合物（Fluosol DA)用于临床实验。其作用原理为氧在高氟碳乳胶液中的物理溶解度与氧分压呈线性正相关。在肺循环中，氧分压高时高氟碳乳胶液中氧溶解度大。待高氟碳乳胶液通过体循环到达各个组织器官时，氧分压低，故氧溶解度较小，氧随即从高氟碳乳胶液中释放，供组织器官利用。高氟碳乳胶液在血液中的半衰期取决于其相对分子质量，一般数小时至数天不等，最终通过肺排出。PFC的优点是可以直接用化学方法合成，能够大批量生产，而且纯度可以很好的控制，价格低廉，而且不受生物来源的影响，避免因异体输血而造成的交叉感染。缺点是使用时必须呼吸70%-100%的氧，有效时间短，存放需要合适的温度和条件，流感样症状。

血红蛋白：血液的主要生理功用之一是将体外氧气运输给体内组织细胞,将组织细胞中二氧化碳排除体外,这一作用依靠红细胞中血红蛋白分子完成。血红蛋白在红细胞外仍具有运输氧气的性质,因此血红蛋白氧载体溶液理论上能用作血液代用品。但是天然血红蛋白氧载体溶液不能直接作为血液代用品,研究表明,给换血动物大量输注纯化的后将产生明显的增压效应，而且大量输注还能削弱巨噬细胞吞噬微生物的能力。此外脱离红细胞且未经修饰的血红蛋白氧亲和力增高，不能向组织有效供氧，易分解成二聚体和单聚体而引起严重不良反应；同时易氧化成高铁血红蛋白而失去携氧能力并产生自由基，不仅失去携氧能力，而且会进入肾小管，从而导致肾脏损伤。为了克服这一问题，血红蛋白制品的在研究和发展过程中，逐步形成了两个主要趋势，一个是通过为血红蛋白进行化学修饰来加强分子间的稳定性，或者增加血红蛋白的分子大小使其不能通过肾脏，另一个是“人造红细胞”（LEH），其实质是包装有血红蛋白的微囊小体。科学家从过期的人血或动物血等多种材料中分离纯化血红蛋白，将其修饰后制成坚固得多的改进型血红蛋白。修饰后的血红蛋白制品可以起到和红细胞一样的携氧、供氧作用。化学修饰血红蛋白的原理是：天然无基质血红蛋白含有相当多的可进行修饰反应的活性基团,包括赖氨酸的支链e一氨基或a链氨基端的游离a一氨基和β链的两个琉基都具有反应活性,而且绝大部分赖氨酸分布在分子表面,这使得血红蛋白的化学修饰具有很强的操作性。

国内对血红蛋白化学修饰的研究开展较晚。20世纪90 年代前期，曾有关于毗哆醛化Hb初步研究的报道；中期以来，军事医学科学院有关实验室开始进行乙醇醛聚合牛Hb、葡聚糖偶联牛Hb和聚乙二醇共轭牛（猪、人）Hb的研究。后期国内其他机构开始进行化学修饰Hb的研究。由于该项研究涉及多个学科，难度很大，目前国内从事这一研究的研究人员还不多。鉴于血液代用品研究的重要性，针对国内外的研究现状，中国药品生物制品检定所血液制品室已经开始进行红细胞代用品的质量标准与评价方法的研究工作。目前，国外已有相当数量的血