免疫检查点在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展
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ＰＤ－１（ＣＤ２７９）是 ＣＤ２８超家族成员，可表达在活化 Ｔ 细胞、Ｂ细胞、ＮＫ细胞表面。ＰＤ－１有 ２个已知配体 ＰＤ－Ｌ１ （Ｂ７－Ｈ１，ＣＤ２７４）和 ＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ，ＣＤ２７３）。ＰＤ－１的 功能不同于 ＣＴＬＡ－４，ＰＤ－１不干扰共刺激，但干扰 Ｔ细胞 抗原受体介导的信号。与 ＰＤ－１受体的结合导致 ２个存在 于免疫受体酪氨酸转换基序（ＩＴＳＭ）和 ＩＴＩＭ 细胞内酪氨酸 残基的磷酸化，活化的 ＩＴＳＭ 募集含有 Ｓｒｃ同源区段的酪氨 酸磷酸酶（ＳＨＰ－１和 ＳＨＰ－２）到它的 Ｃ端。这些磷酸酶进 一步阻断了 ＴＣＲ诱导的、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ介导的 ＺＡＰ－７０／ＣＤ３ζ
·１９６２·
李向敏，等 免疫检查点在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展
免疫检查点在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展
李向敏，于 莉，张晓晔
Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓｉｎｔｕｍｏｒｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ
ＬｉＸｉａｎｇｍｉｎ，ＹｕＬｉ，ＺｈａｎｇＸｉａｏｙｅ
【指示性摘要】免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持 续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制 Ｔ细 胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。近年来，靶向共抑制分子如 ＣＴＬＡ－４和 ＰＤ－１开发的抗体药物在 临床应用中获得了巨大成功，使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域。因此靶向免疫检查点在抗肿 瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景。 【关键词】免疫检查点；肿瘤；免疫治疗 【中图分类号】Ｒ７３０．４５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１２．０４１ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１２－１９６２－０４
精细平衡调控免疫激活的抑制性受体 ／配体对即为免疫
【收稿日期】 ２０１７－１１－２７ 【基金项目】 辽宁省自然科学基金（编号：２来自百度文库１４０２１０３２） 【作者单位】 中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科，辽宁 沈阳
１１００２２ 【作者简介】 李向敏（１９８７－），女，辽 宁 沈 阳 人，医 师，主 要 从 事 胸
部肿瘤、乳腺癌及胃肠道肿瘤的诊断及综合治疗研究 工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｘｉａｎｇｍｉｎ０９０５＠１６３．ｃｏｍ 【通讯作者】 张晓晔（１９６５－），男，辽宁朝阳人，主任医师，教授，博 士生导师，主要从事胸部肿瘤的诊断及综合治疗研究 工作。
检查点，如 ＣＴＬＡ－４／Ｂ７、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／２、ＴＩＭ －３／Ｇａｌｅｔｉｎ －９、ＢＴＬＡ／ＨＶＥＭ和 ＬＡＧ－３／ＭＨＣＩＩ等［３］。 １．１ ＣＴＬＡ－４／Ｂ７
ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）是 Ｉ类膜蛋白，含有免疫受体酪氨酸 抑 制 基 序 （ｉｍｍｕｎｅｔｙｒｏｓｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｍｏｔｉｆ，ＩＴＩＭ），快 速 和 组 成性的内吞是其主要特点，９０％的 ＣＴＬＡ－４以胞浆小体形 式存在 于 细 胞 质 中，而 ＣＴＬＡ－４功 能 发 挥 有 赖 于 其 胞 外 区［４］。ＣＴＬＡ－４与 ＣＤ２８高 度 同 源，有 共 同 配 体 ＣＤ８０和 ＣＤ８６，但亲和力更强。除了 Ｔｒｅｇｓ外，当 Ｔ细胞活化后才启 动 ＣＴＬＡ－４表达。在接受 ＭＨＣ－抗原肽 ／ＴＣＲ信号之后， ＣＴＬＡ－４被招募到免疫突触，进而控制 ＴＣＲ信号强度，抑制 Ｔ细胞激活的信号传递。 １．２ ＰＤ－１和 ＰＤ－Ｌ１／２
ＴｈｅＦｏｕｒｔｈＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｉｎＳｈｅｎｇｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＳｈｅｎｙａｎｇ１１００２２，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｒｅｆｅｒｓｔｏａｐｌｅｔｈｏｒａｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅｓｅｐａｔｈｗａｙｓ ａｒｅｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｓｅｌｆ－ｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎａｎｄａｍｐｌｉｔｕｄｅｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎ ｓｅｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓｔｏｍｉｎｉｍｉｚｅｃｏｌｌａｔｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ．Ｔｕｍｏｒｓｕｓｅｃｅｒｔａｉｎｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐａｔｈｗａｙｓａｓａ ｍａｊｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｇｒｅａｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｕｃｃｅｓｓｅｓｈａｖｅｂｅｅｎａｃｈｉｅｖｅｄｉｎｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｏ－ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｕｃｈａｓＣＴＬＡ－４ａｎｄＰＤ－１，ｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍｏｓｔｎｏｔａｂｌｅｒｅｓｅａｒｃｈａｒｅａ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋｉｓａｎｅｗｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｒｅｎｄｉｎａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ，ｔｕｍｏｒ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１２）：１９６２－１９６５
肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗传性以及表观遗 传性改变，肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发有效 的抗肿瘤的免 疫 能 力 ［１］。Ｔ细 胞 作 为 抗 肿 瘤 免 疫 过 程 中 的 核心执行者，需要严密的调控，首先被抗原识别信号激活，再 由协同刺激性分子和协同抑制性分子精细调节 Ｔ细胞的反 应，以起到适度的免疫功能［２］。而这些抑制信号即为免疫检 查点，也是造成免疫逃逸的关键因素。因此以免疫检查点阻 断为代表的肿瘤免疫治疗正在被日益关注，本文重点对免疫 检查点有关的基础理论以及最新进展进行综述。 １ Ｔ细胞相关免疫检查点
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李向敏，等 免疫检查点在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展
免疫检查点在肿瘤治疗中的作用机制及研究进展
李向敏，于 莉，张晓晔
Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓｉｎｔｕｍｏｒｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ
ＬｉＸｉａｎｇｍｉｎ，ＹｕＬｉ，ＺｈａｎｇＸｉａｏｙｅ
【指示性摘要】免疫检查点是指免疫系统中存在的一些抑制性信号通路，通过调节外周组织中免疫反应的持 续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受。利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制 Ｔ细 胞活性是肿瘤逃避免疫杀伤的重要机制。近年来，靶向共抑制分子如 ＣＴＬＡ－４和 ＰＤ－１开发的抗体药物在 临床应用中获得了巨大成功，使得肿瘤免疫治疗成为最令人瞩目的研究领域。因此靶向免疫检查点在抗肿 瘤免疫治疗中有着广阔的应用前景。 【关键词】免疫检查点；肿瘤；免疫治疗 【中图分类号】Ｒ７３０．４５ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１８．１２．０４１ 【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１８）１２－１９６２－０４
精细平衡调控免疫激活的抑制性受体 ／配体对即为免疫
【收稿日期】 ２０１７－１１－２７ 【基金项目】 辽宁省自然科学基金（编号：２来自百度文库１４０２１０３２） 【作者单位】 中国医科大学附属盛京医院第四肿瘤科，辽宁 沈阳
１１００２２ 【作者简介】 李向敏（１９８７－），女，辽 宁 沈 阳 人，医 师，主 要 从 事 胸
部肿瘤、乳腺癌及胃肠道肿瘤的诊断及综合治疗研究 工作。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｘｉａｎｇｍｉｎ０９０５＠１６３．ｃｏｍ 【通讯作者】 张晓晔（１９６５－），男，辽宁朝阳人，主任医师，教授，博 士生导师，主要从事胸部肿瘤的诊断及综合治疗研究 工作。
检查点，如 ＣＴＬＡ－４／Ｂ７、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１／２、ＴＩＭ －３／Ｇａｌｅｔｉｎ －９、ＢＴＬＡ／ＨＶＥＭ和 ＬＡＧ－３／ＭＨＣＩＩ等［３］。 １．１ ＣＴＬＡ－４／Ｂ７
ＣＴＬＡ－４（ＣＤ１５２）是 Ｉ类膜蛋白，含有免疫受体酪氨酸 抑 制 基 序 （ｉｍｍｕｎｅｔｙｒｏｓｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｍｏｔｉｆ，ＩＴＩＭ），快 速 和 组 成性的内吞是其主要特点，９０％的 ＣＴＬＡ－４以胞浆小体形 式存在 于 细 胞 质 中，而 ＣＴＬＡ－４功 能 发 挥 有 赖 于 其 胞 外 区［４］。ＣＴＬＡ－４与 ＣＤ２８高 度 同 源，有 共 同 配 体 ＣＤ８０和 ＣＤ８６，但亲和力更强。除了 Ｔｒｅｇｓ外，当 Ｔ细胞活化后才启 动 ＣＴＬＡ－４表达。在接受 ＭＨＣ－抗原肽 ／ＴＣＲ信号之后， ＣＴＬＡ－４被招募到免疫突触，进而控制 ＴＣＲ信号强度，抑制 Ｔ细胞激活的信号传递。 １．２ ＰＤ－１和 ＰＤ－Ｌ１／２
ＴｈｅＦｏｕｒｔｈＯｎｃｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｉｎＳｈｅｎｇｊｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＳｈｅｎｙａｎｇ１１００２２，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｒｅｆｅｒｓｔｏａｐｌｅｔｈｏｒａｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｅｓｅｐａｔｈｗａｙｓ ａｒｅｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｓｅｌｆ－ｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｄｕｒａｔｉｏｎａｎｄａｍｐｌｉｔｕｄｅｏｆｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎ ｓｅｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｓｔｏｍｉｎｉｍｉｚｅｃｏｌｌａｔｅｒａｌｔｉｓｓｕｅｄａｍａｇｅ．Ｔｕｍｏｒｓｕｓｅｃｅｒｔａｉｎｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｐａｔｈｗａｙｓａｓａ ｍａｊｏｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｇｒｅａｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｕｃｃｅｓｓｅｓｈａｖｅｂｅｅｎａｃｈｉｅｖｅｄｉｎｄｒｕｇｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｏ－ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｓｉｇｎａｌｉｎｇｓｕｃｈａｓＣＴＬＡ－４ａｎｄＰＤ－１，ｗｈｉｃｈｍａｋｅｓｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍｏｓｔｎｏｔａｂｌｅｒｅｓｅａｒｃｈａｒｅａ． Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｅｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋｉｓａｎｅｗｐｒｏｍｉｓｉｎｇｔｒｅｎｄｉｎａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｉｍｍｕｎｅ－ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ，ｔｕｍｏｒ，ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１８，２６（１２）：１９６２－１９６５
肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗传性以及表观遗 传性改变，肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发有效 的抗肿瘤的免 疫 能 力 ［１］。Ｔ细 胞 作 为 抗 肿 瘤 免 疫 过 程 中 的 核心执行者，需要严密的调控，首先被抗原识别信号激活，再 由协同刺激性分子和协同抑制性分子精细调节 Ｔ细胞的反 应，以起到适度的免疫功能［２］。而这些抑制信号即为免疫检 查点，也是造成免疫逃逸的关键因素。因此以免疫检查点阻 断为代表的肿瘤免疫治疗正在被日益关注，本文重点对免疫 检查点有关的基础理论以及最新进展进行综述。 １ Ｔ细胞相关免疫检查点