内分泌治疗

乳腺癌治疗的基本原则和新动向

乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和新的生物治疗。现代乳腺癌治疗理念是科学和人文结合，治疗趋势包括微创手术、立体放疗和靶向药物治疗。现代医学需要脱离经验医学的传统模式而更多地遵照循证医学证据，基于国际上大规模的临床研究结果荟萃分析结果，在乳腺癌治疗领域国际上常用的有St.Gallen共识，美国NCCN治疗指南。临床指南能提供治疗的基本原则而且结合新的研究发现指导临床实践，指南是定期更新的动态文献资料，指南的发展可以减少治疗不足、治疗过度和错误治疗，已证明遵守指南进行治疗能够使病人获得更好的治疗效果。2006年在孙燕院士倡导和直接指导下，本着保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了中国“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识2006版”和“2006年中国版cNCCN乳癌治疗指南”。本文结合参与讨论修订，学习实践专家共识和治疗指南的体会，介绍目前乳腺癌治疗的基本原则，并讨论未来发展方向。

一、外科手术

手术切除是乳腺癌主要的治疗手段，目前治疗模式已发生改变，手术范围逐渐缩小。因为早期乳癌患者保留乳房的区段切除术疗效肯定，患者形体良好。因此，现在更多的患者适合保乳手术，保乳手术的绝对禁忌症仅仅是那些原发病灶位于2个以上不同象限和切缘持续阳性的患者。而达不到预期的美容效果的患者则只是相对禁忌，即使那些腋窝淋巴结转移阳性、病变位于乳晕区、有高危转移因素的患者，医生也不应该拒绝患者保乳的要求。专家组普遍认为早期乳癌病人保乳手术和根治术疗效相当，但患者本人和家人的生活质量大不一样，治疗指南并不强调一定要保乳，但专家组建议医生应该提供患者和家人选择保留乳房的机会。

以往乳腺癌手术，一般同时进行腋窝淋巴结清扫。研究表明，如果前哨淋巴结没有转移，就可以考虑不行腋窝淋巴结清扫术，所以前哨淋巴结(SLN)检测代替腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次革命。前哨淋巴结(SLN)活检预测腋窝淋巴结阳性的准确率可达90%到98%，而假阴性率可以控制在5-10%，由于手术创伤小，术后上肢水肿发生率<1%，在美国已逐渐成为常规处理。但专家组认为在中国目前应该是有条件提倡开展此技术。

二、化疗

乳腺癌化疗药物，从二十世纪七十年代环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到八十年代含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，九十年代紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置【1】。

1、早期乳腺癌术后辅助化疗

早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效【2,3】。2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为Endocrine responsive （内分泌治疗有反应）、Endocrine nonresponsive （内分泌治疗无反应）、Uncertain endocrine responsiveness （内分泌治疗反应不确定）；再按照其他因素月经状况和风险细分为：低度危险、中度危险和高度危险。

低度危险的定义：腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6 或AC / EC×4-6。具体为CMF方案：环磷酰胺500 mg/m2 IV d1,d8 氨甲喋呤50 mg/m2 I V d1,d8，5-FU 500 mg/m2 IV d1, d8，28天为1个周期，共6个周期。AC方案：多柔比星60 mg/m2 IV d1，环磷酰胺600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共4个周期。CE方案：表柔比星100 mg/m2 IV d1，环磷酰胺600 mg/m2 IV d1，21天为1个周期，共4-6个周期。

中度危险的定义：①腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。②LNM 1－3 和HER-2( - )。可以选择的方案有：FAC / FEC × 6 。具体为CAF方案：环磷酰胺500 mg/m2 IV dl，5-FU 500 mg/m2 IV d1,d8，

多柔比星50 mg/m2 IV dl，28天为1个周期，共 6个周期。FEC方案：环磷酰胺500 mg/m2 dl，表柔比星100 mg/m2 d1，5-FU 500 mg/m2 d1, d8，21天为1个周期，共 6个周期。

高度危险的定义：①腋LNM 1－3 和HER-2 ( + ) ；②腋LNM > 3。可以选择的化疗方案有：AC →T( AC 序贯紫杉醇)，FEC × 3 → T × 3 ( FEC 序贯多西紫杉醇 )，TAC( 多西紫杉醇 / 多柔比星/ 环磷酰胺) ，A →T →C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗【4】，dd AC×4 → dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。

2、复发转移乳癌的解救化疗

蒽环类联合紫杉类仍是目前既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇III期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好[6]。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他宾单药缓解率达25%-46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择【5,6】。

复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：

1、辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF 或CAF 方案。

2、辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF辅助治疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT 方案。

3、蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：

XT（卡培他滨联合多西紫杉醇）

GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案。

4、紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。

三、内分泌治疗

乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺（TAM）是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌【7】。

二十世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点，在临床疗效方面第三代芳香化酶抑制剂较第一代氨鲁米特显著提高。在复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在一线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂明显优于TAM。

新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究，ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG 1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战【8,9,10,11】。

欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的今天，更能为众多年轻患者所接受。2001年10月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果【12,13】。

目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。