抗血管生成

阿帕替尼已获CFDA批准
适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者
批准文号 国药准字H20140103 （规格 0. 25g） 国药准字H20140104 （规格 0.375g） 国药准字H20140105 （规格 0.425g）
http://www.sfda.gov.cn/
阿帕替尼三线治疗晚期胃癌
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨 噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
VEGFR2
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，通透 性和生存，在血管发生和血管生 成中起首要作用。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
HR（95% CI，P值）
0.74 (0.51-1.08, P=0.11) 0.776 (0.603-0.998, P=0.047) 0.709 (0.537-0.937, P=0.0149)
INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：
• 瑞格非尼疗效欠佳 • 约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗
持续的 增殖信号 细胞能量异常 逃避 生长抑制 避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
持续 血管生成
Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
促进肿瘤 的炎症 侵袭& 转移
血管生成理论的进展历程
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
正相关 正相关/无关 正相关
肺癌
直肠癌
VEGF bFGF PD-ECGF
VEGF bFGF PD-ECGF
正相关 正相关/无关 正相关/负相关
正相关 无关/负相关 正相关
乳腺癌
口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布
组织分布实验结果显示， 阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高
Data on file.
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多 条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.
胃癌中VEGFR2呈广泛高表达
可溶性VEGFR (VEGF-TRAP)
VEGF 配体
内皮细胞
抑制VEGFR(2)的抗体
抑制VEGFR(2) 的小分子TKIs (e.g. Apatinib)
Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-974.
抗VEGF/VEGFR的主要药物概览
制剂类型
(n=181)
主要入选标准 • 二线治疗失败 • 晚期胃癌患者
(N=273)
A：安慰剂 模拟片 PO QD
®
(n=92)
B：阿帕替尼 850mg PO QD
随 疾病进展 访 80%死亡 或符合终 至 事件进行 止标准 死 统计分析 亡
28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受 • 主要终点：总生存期（OS） • 次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、 生活质量评分（QoL）
淋巴管生成
阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性
作用靶点
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FGFR-1 FLT-3 IC50（nM）*
阿帕替尼1
70 2 -537 420 >10000 --
索拉非尼2
-90 --68 580 58
舒尼替尼3
2 10 17 8 ----
抗血管生成的靶向治疗策略
抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：
– 减少有活性的VEGF的游离浓度 – 破坏VEGFR信号系统
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：
– 抗VEGF抗体 – 抗VEGFR抗体 – 可溶性VEGFR – 小分子TKIs
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型
抑制 VEGF的抗体
Fuchs, Lancet. 2014;383:31. Li, J Clin Oncol. 2014; 32: 4003 [abstrr]
2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性
三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS
药物
瑞格非尼 雷莫卢单抗 阿帕替尼
Δ OS（月）
1.3 1.4 1.8
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管 侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息 微转移
远端器官种植
明显 转移灶
继发血Biblioteka Baidu形成
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法
组织中YN968水平（ng/ml）
阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况
Ⅰ期临床研究疗效结果
直结 肠癌
7 0 2 15 7 1
胃癌
不可评价 CR PR SD PD 未评价即死亡 1 0 2 5 1 3
左髂窝 小肠间 肺癌 乳腺癌 鼻咽癌 肾癌 食管癌 肝癌 恶性神 质瘤 经鞘瘤
1 0 0 3 1 0 1 0 0 4 2 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 4 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0
ORR（%） DCR（%）
总计
18.1 63.6
12
8 68
32
0 75
5
0 66.7
7
0 100
2
100 100
1
0 100
5
0 100
2
100 100
1
0 0
1
Data on file.
阿帕替尼在不同实体瘤中的II期研究简述
序号
研究对象
主要研究者
方案设计
时间节点
1
晚期肝细胞癌
秦叔逵
随机、开放、多中心
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期
分组 阿帕替尼组 对照组
例数 136 71
mOS (95%CI) 月 7.6(6.3-8.5) 5.0(4.3-5.9)
P值 0.0027
HR (95%CI) 0.616 (0.447-0.849)
PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月
2015 ASCO annual meeting.
目 录
01 02 03
抗血管生成是肿瘤治疗的核心 阿帕替尼的临床应用与成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索
VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达
在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子 肿瘤类型 血管形成因子
VEGF bFGF PD-ECGF
与预后差的相关性
1990s
Ferrara.N与他的 同事确立了VEGF 的重要地位4
1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677
目 录
01 02 03
抗血管生成是肿瘤治疗的核心 阿帕替尼的临床应用与成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索
VEGF/VEGFR2 是血管生成的关键通路
VEGF家族及其受体
VEGF-A
VEGF-R2
血管生成
Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18.
ASCO 2014.Abstract #4003
阿帕替尼有效控制肿瘤进展
疗效指标
中心研究者评价 ORR* DCR** ORR* DCR** 2.84% 42.05% 1.70% 31.82% 0.00% 8.79% 0.00% 10.99% 0.1695 <0.0001 0.5532 0.0002
抗VEGF 抗体 抗VEGFR 抗体 可溶性VEGFR
作用
结合和中和游离的 VEGF 通过与受体结合阻 断 VEGF 结合和中和游离的 VEGF 直接作用于VEGFR 酪氨酸激酶，阻断 VEGFR信号传递
主要靶点
VEGF VEGFR-2 VEGF, PIGF VEGF-B VEGFR-1 VEGFR-2 PDGFR-ß c-kit, Flt-3
Δ PFS（月） 1.5 0.8
HR（95% CI，P值） 0.40 (0.28-0.59, P<0.0001) 0.483 (0.376-0.620, P<0.0001)
阿帕替尼
PFS获益：
0.8
0.444 (0.331-0.595, P<0.0001)
• 2线瑞格非尼（ VEGFR TKI ）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体） • 3线阿帕替尼（VEGFR TKI）
帕唑帕尼4
10 30 47 84 74 ---
*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.
阿帕替尼组
安慰剂组
P值
独立影像学评价委员会评价
*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 **疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例
ASCO 2014.Abstract #4003
2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性
三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS
药物 瑞格非尼 雷莫卢单抗
2010.08 ～ 2015.04 2011.01 ～ 2013.05 2012.07 ～ 2015.04
2
晚期非鳞、非小细胞肺癌
张力
随机双盲、平行对照、多中心
3
结直肠癌
李进
随机、开放、单中心
https://www.clinicaltrials.gov
阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究
探索抗血管生成靶向治疗之路
目 录
01 02 03
抗血管生成是肿瘤治疗的核心 阿帕替尼的临床应用与成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索
目 录
01 02 03
抗血管生成是肿瘤治疗的核心 阿帕替尼的临床应用与成果 阿帕替尼血管靶向治疗的探索
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
VEGFR2高表达的患者预后不良
VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。
Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
诱发新生血管
细胞癌变 小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管 血管 血管
阻断血管生成
新生血管向肿瘤供养 血管
癌细胞通过血管扩散
抗肿瘤血管生成示意图
Folkman J. N Engl J Med. 1971;285:1182-6.
VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1 VEGFR3
代表制剂
Bevacizumab（贝伐珠单抗） IMC-1121B （Ramucirumab) VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept) BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼） Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼）
小分子TKIs
里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生 长是血管生成依赖的2
Terman分离提 纯VEGFR25
1787
1800
一些德国病理学家观察到部分 人类肿瘤高度血管化, 从而提 出新生血管可能在肿瘤进展中 重要致病作用1
1971
1983 & 1989
Dvorak.H.F及其 同事发现了 VPF/VEGF3