抗血管生成药物研发历程和临床应用

肿瘤血管生成非常复杂： 多种细胞和因子牵涉其中
–BMC
PDGF-B
Pericyte
C
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors Other angiogenic factors VEGF-A such as bFGF
BMC BMC
•肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接 作用于血管内皮细胞, 发挥中心调控作用。
– VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 – VEGF在许多肿瘤中过度表达
– VEGF刺激肿瘤血管形成
– VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
易漏和扭曲 不成熟
抑制VEGF可抑制新血管系统形成
• 在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况
• 对照组
植入前
1天后
6天后
9天后
• 抗VEGF治疗*
植入前
1天后
6天后
9天后
Adapted from Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis. *抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂） Reference: Osusky KL et al. Angiogenesis. 2004;7:225-233.
VEGF-A
HGF TGFa EGF PDGF-A PDGF-C TGFb
SDF-1
A Tumour cells Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74, copyright 2005
B Stromal cells
VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用 最为关键
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的2
1Ferrara. 4Ferrara
Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983 and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989
血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
Ferrara, Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971
血管生成？
血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的
脉管通过出芽和生长的方式而实现。
该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。 血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。
Poon RT, Fan ST, Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
2Reproduced
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高， 导致传统抗肿瘤治疗疗效受限 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则
（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。
• 在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8
1. Hurwitz et al. NEJM 2004;350:2335–42; 2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;1539–44; 3. Klencke et al. J Clin oncol 2008;26(15S):Abstract 1036;4. Sandler et al. New Engl J Med. 2006;355:2542–50; 5. Escudier et al. Lancet 2007; 370(9605):2103–11; 6. Bevacizumab SmPC 2010; 7. Saltz et al. J Clin Oncol 2008;26(12):2013–9; 8. Grothey et al. J Clin Oncol. 2008:5326–34
残存的肿瘤细 胞继续得到血 供，恢复生长
Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005
通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的 多种通路
抑制VEGF受体 的抗体 抑制 VEGF的抗体 @ (e.g. 贝伐珠单抗 ) 可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
• 首个抑制VEGF的抗血管生成药物 • 重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体
– 93%的氨基酸序列源于人类IgG1 – 7%的氨基酸序列源于鼠类抗体 – 分子量约为149000道尔顿 贝伐珠单抗 VEGF
X
P– P – –P –P
• 精确抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿 瘤生长 •贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续 在美国或欧盟得以批准
抗VEGF的作用
Angiogenesi s
肿瘤血管退化 存活血管正常化
维持正常的且具功能的血管结构 有效改善药物的运输能力
抑制新生血管的再生
抑制肿瘤生长和转移
1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:14765–70. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:145–7. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:5565–70. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:671–80. 5.Borgström P et al Cancer Res 1996;56:4032–9. 6.Borgström P et al Prostate 1998;35:1–10. 7.Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9. 8.Jain RK. Science 2005;307:58–62. 9. Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:1789–97.
13
抗血管生成治疗＋抗细胞增殖治疗
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退 化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生 成
抗细胞增 殖
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞
X
肿瘤细胞的生长、 增殖、迁移、存活 信号转导通路
贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果
• 在多种肿瘤类型中的有效性1–7
– 在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益1–7
Baidu Nhomakorabea
• 仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相 关后果
– 良好的安全性，可控的不良事件6
• 持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7
通透性
VEGF VEGF 受体-2
–P –P
正离子通道
P– P –
抑制VEGF受体的小分子 (TKIs) (e.g. PTK-787)
P– P –
–P –P P– P – –P –P
迁移，通透性，DNA形成，生存
血管形成 淋巴血管形成
减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统
针对VEGF和VEGFR系统的各种制剂
贝伐珠单抗: 获批的5个适应证
复发性或晚期 Japan
MCRC
MNSCLC
1st line EU
与任何化疗方案联合 1st or 2nd line EU
MCRC
MNSCLC
1st line Japan
抗癌抗生素：来自微生物， 结合DNA、自由基、金属 离子结合、膜结合等
烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢
植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻
血管依赖性理论的提出
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
1787
1800
一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
制剂类型 抗VEGF 抗体 抗VEGFR 抗体 作用 结合和中和游离的 VEGF 通过与受体结合阻断 VEGF 主要靶点 VEGF VEGFR-2 代表制剂 贝伐珠单抗
IMC-1121B （Ramucirumab)
VEGF Trap （AVE0005 or Aflibercept) BAY 43-9006（索拉非 尼），SU11248（舒尼 替尼）
可溶性VEGFR
结合和中和游离的 VEGF
VEGF, PIGF, VEGF-B
小分子TKIs
直接作用于VEGFR酪氨酸激 酶，阻断VEGFR信号传递
VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-ß, c-kit, Flt-3
Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008
贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF
Michi Y. et al. Oral Oncol, 2000; 36: 81-88.; Park YN et al. Arcg Pathol Lab Med, 2000; 124:1061-1065.; Zhang HT et al. Br J Cancer 2000;83:63-68.; Sheta EA et al. J Natl Cancer Inst, 2000;92:1065-1073.; Nagy JA, Vasile E, FengD, et al. J Exp Med, 2002, 196 ( 11 ) : 14972-1506.
抑制VEGF可导致现存微血管结构退化
• 在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少
1Baluk,
et al. Curr Opin Genet Dev 2005 with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
VEGF参与肿瘤生长的整个过程
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF Pleiotrophin
VEGF
VEGF bFGF TGFb-1
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF
VEGF bFGF TGFb-1 PIGF PD-ECGF
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
抗血管生成药物 理论发展和临床应用
恶性肿瘤流行病学
据WHO和UICC的权威数据统计：
2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达 600-700万人死于恶性肿瘤。 我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约 140-150万。
传统抗细胞增殖治疗的局限性
缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律 对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限