抗真菌药临床应用进展(汪复PPT课件
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抗真菌药临床应用进展
1
➢ 深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯 内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起 的感染
➢ 深部真菌病的病原主要可分为
✓ 致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎 芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区 性流行
✓ 条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线 菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染
➢ 少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的 剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿
➢ 开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高 ➢ 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 ➢ 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂
11
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)
7
含脂两性霉素B
➢ 抗真菌作用与两性霉素B同 ➢ 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 ➢ 肾毒性低 ➢ 某些含脂制剂的即刻反应较轻 ➢ 适应证：深部(系统性)真菌感染
✓ 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 ✓ 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
8
两性霉素B及三种含脂类制剂
不良反应 动物毒性
肝毒，胃肠道，生殖系
致畸
氟康唑 主要深部真菌 非白念、曲菌大多耐药
口，静 >80
22-35 11
60-80 白念，隐脑
肝(轻)胃肠道
伊曲康唑 浅部及深部真菌 对曲菌有相当作用
口(静) 36(胶囊) 55(溶液)
15-20
99.8
<1 深部、曲菌 (39％-70％)甲癣 不能用于尿路感染 胃肠道，肝 动物致畸，致突15 变
伊曲康唑
➢ 口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%， T1/2 15-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药 <1%，脑脊液内浓度低
咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作为局部用药
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
14
三种吡咯类的特点比较
抗真菌作用
给药途径 生物利用度(％)
酮康唑 浅部及深部真菌 非白念，曲菌大多耐药
可口服
半衰期(h) 蛋白结合率(％) CSF，穿透性(％) 适应证
2-8 99 <10 深部、癣病
✓ 深部真菌感染的临床表现
✓ 组织病理学检查真菌(+)
✓ 及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)
真菌培养(+)
➢ 拟诊
✓ 基础疾病
✓ 深部真菌感染的临床表现
✓ 一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检
✓ 特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露
聚糖)
➢ 经验治疗
✓ 粒减发热，免疫缺陷者化疗
2
深部真菌病目前存在的问题
➢ 发病率上升 ➢ 预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病
50－100％) ➢ 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 ➢ 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治
疗困难 ➢ 诊断困难 ➢ 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大
3
深部真菌病的诊断
➢ 确诊
1mg/kg开始 →4mg/kg(3-5)
(总1-2g) 9
两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较
名称
去氧胆酸盐
静滴即时毒性
－
Amphotec (ABCD)
较高
Abelcet (ABLC)
相仿
AmBisome (L-AmB)
较低
肾毒性
－
较低
较低
较低
血峰浓度 (ug/ml)
1.1(0.6mg/kg) 1.7(5mg/kg) 3.1(5mg/kg) 83(5mg/kg)
Cancidas
6
多烯类－两性霉素B
优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)
类别
通用名
嘧啶类
氟胞嘧啶
吡咯类-
咪唑类
咪康唑 酮康唑
三唑类
氟康唑 伊曲康唑
伏立康唑
棘白菌素类 Caspofungin
(Echinocandins)
给药途径 批准年份
口服，静脉
1972
商品名
口服
1981 Nizoral
口服，静脉 口服，静脉 口服，静脉
静脉
1990 1992 2001 2000
Diflucan Sporanox
12
氟胞嘧啶
优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的50－90％
缺点 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭
13
吡咯类药物
两性B含量 每日剂量
两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 2－7％ 0.5-1mg/kg
两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet 两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec
两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome
33％ 50％ 10％
5mg/kg (用5％糖水)
3-6mg/kg
4
抗深部真菌药(1)
类别
通用名
多烯类 两性霉素B
给药途径 批准年份 商品名 静脉，口服 1958 Fungizone
多烯类 两性霉素B含 脂复合体
静脉
1995 Abelcet
多烯类 两性霉素B硫 酸胆甾醇酯
静脉Fra Baidu bibliotek
1996 Amphotec
多烯类 两性霉素B脂 质体
静脉
1997
AmBisome
5
抗深部真菌药(2)
➢ 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常 规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验
➢ 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时 2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg
➢ 疗程中仍需监测肝、肾功能 ➢ 目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性
霉素常规制剂无效或不能耐受者
分布容积
－
增加
增加
减少
清除
－
增加
增加
减少
剂量(每日， mg/kg)
0.7-1.5
3－6
5
3－5
滴速 用前试验剂量
2-4h 需要
1mg/kg(每h) 需要
2.5mg/kg(每h) 不需
30－60min 不需
10
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)
➢ 在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲 菌病
1
➢ 深部真菌病是指除表皮、毛发、甲床真菌感染以外侵犯 内脏、皮下组织、皮肤(角质层以下)和粘膜的真菌引起 的感染
➢ 深部真菌病的病原主要可分为
✓ 致病性真菌－如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎 芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等，感染多呈地区 性流行
✓ 条件致病性真菌－如念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线 菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染
➢ 少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的 剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿
➢ 开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高 ➢ 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 ➢ 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂
11
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2)
7
含脂两性霉素B
➢ 抗真菌作用与两性霉素B同 ➢ 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 ➢ 肾毒性低 ➢ 某些含脂制剂的即刻反应较轻 ➢ 适应证：深部(系统性)真菌感染
✓ 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 ✓ 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
8
两性霉素B及三种含脂类制剂
不良反应 动物毒性
肝毒，胃肠道，生殖系
致畸
氟康唑 主要深部真菌 非白念、曲菌大多耐药
口，静 >80
22-35 11
60-80 白念，隐脑
肝(轻)胃肠道
伊曲康唑 浅部及深部真菌 对曲菌有相当作用
口(静) 36(胶囊) 55(溶液)
15-20
99.8
<1 深部、曲菌 (39％-70％)甲癣 不能用于尿路感染 胃肠道，肝 动物致畸，致突15 变
伊曲康唑
➢ 口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％，蛋白结合率99.8%， T1/2 15-20h，多次给药后可达30－40h。主要在肝内代谢，尿中排出原形药 <1%，脑脊液内浓度低
咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后 三者口服吸收差，目前均作为局部用药
三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
14
三种吡咯类的特点比较
抗真菌作用
给药途径 生物利用度(％)
酮康唑 浅部及深部真菌 非白念，曲菌大多耐药
可口服
半衰期(h) 蛋白结合率(％) CSF，穿透性(％) 适应证
2-8 99 <10 深部、癣病
✓ 深部真菌感染的临床表现
✓ 组织病理学检查真菌(+)
✓ 及/或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等)
真菌培养(+)
➢ 拟诊
✓ 基础疾病
✓ 深部真菌感染的临床表现
✓ 一般标本(痰、尿等)真菌培养和镜检
✓ 特异性真菌血清学检查(如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露
聚糖)
➢ 经验治疗
✓ 粒减发热，免疫缺陷者化疗
2
深部真菌病目前存在的问题
➢ 发病率上升 ➢ 预后严重病死率高(病死率念珠菌40％，侵袭性曲菌病
50－100％) ➢ 念珠菌属中非白念株增多，耐药程度高 ➢ 少见的真菌感染增多－(足根霉菌属、镰刀菌属等)－治
疗困难 ➢ 诊断困难 ➢ 现有的抗真菌药－品种少，疗效不满意，毒性大
3
深部真菌病的诊断
➢ 确诊
1mg/kg开始 →4mg/kg(3-5)
(总1-2g) 9
两性霉素B不同制剂的毒性和药代动力学比较
名称
去氧胆酸盐
静滴即时毒性
－
Amphotec (ABCD)
较高
Abelcet (ABLC)
相仿
AmBisome (L-AmB)
较低
肾毒性
－
较低
较低
较低
血峰浓度 (ug/ml)
1.1(0.6mg/kg) 1.7(5mg/kg) 3.1(5mg/kg) 83(5mg/kg)
Cancidas
6
多烯类－两性霉素B
优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药
缺点 蛋白结合率高>90%血药浓度相对较低，不进入 脑脊液，毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等) 给药需从小剂量递增 对某些真菌效差或无作用(曲菌、毛霉菌、皮 肤、毛发癣菌)
类别
通用名
嘧啶类
氟胞嘧啶
吡咯类-
咪唑类
咪康唑 酮康唑
三唑类
氟康唑 伊曲康唑
伏立康唑
棘白菌素类 Caspofungin
(Echinocandins)
给药途径 批准年份
口服，静脉
1972
商品名
口服
1981 Nizoral
口服，静脉 口服，静脉 口服，静脉
静脉
1990 1992 2001 2000
Diflucan Sporanox
12
氟胞嘧啶
优点 对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好， 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B联合有协同作用 口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时 可达血浓度的50－90％
缺点 不良反应较多(肝、血液、神经) 单用本品易引起耐药性 抗真菌谱较狭
13
吡咯类药物
两性B含量 每日剂量
两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone 2－7％ 0.5-1mg/kg
两性霉素B含脂复合体 ABLC Abelcet 两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec
两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome
33％ 50％ 10％
5mg/kg (用5％糖水)
3-6mg/kg
4
抗深部真菌药(1)
类别
通用名
多烯类 两性霉素B
给药途径 批准年份 商品名 静脉，口服 1958 Fungizone
多烯类 两性霉素B含 脂复合体
静脉
1995 Abelcet
多烯类 两性霉素B硫 酸胆甾醇酯
静脉Fra Baidu bibliotek
1996 Amphotec
多烯类 两性霉素B脂 质体
静脉
1997
AmBisome
5
抗深部真菌药(2)
➢ 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常 规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验
➢ 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时 2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg
➢ 疗程中仍需监测肝、肾功能 ➢ 目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性
霉素常规制剂无效或不能耐受者
分布容积
－
增加
增加
减少
清除
－
增加
增加
减少
剂量(每日， mg/kg)
0.7-1.5
3－6
5
3－5
滴速 用前试验剂量
2-4h 需要
1mg/kg(每h) 需要
2.5mg/kg(每h) 不需
30－60min 不需
10
三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1)
➢ 在已证实为深部真菌病的患者中，念珠菌病患者的有效率优于曲 菌病