抗血管生成靶向药物的毒性及其应对

抗血管生成靶向药物的毒性及其应对
——
关注贝伐珠单抗
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科郭晔
毒性产生机制
伤口愈合不良高血压动脉血栓心衰蛋白尿
贝伐珠单抗与治疗相关性死亡
Ranpura V, et al. JAMA 2011;305:487
(%)P 2.5 1.7 1.460.012.5 mg/kg/wk 1.6 1.2 1.360.175.0 mg/kg/wk 2.7 1.1 2.550.0013.3 1.0 3.49< 0.0010.8
0.9
0.85
0.80
发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有患者联合紫杉或铂类不联合紫杉或铂类
治疗相关性死亡分类
§§§§§出血：
粒缺：
胃肠道穿孔：
肺栓塞：
脑血管意外：
23.5%
12.2%
7.1%
5.1%
5.1%
高血压
评价标准(NCI CTCAE)
发生率和危险度
Ranpura V, et al. Am J Hypertens 2010; 23:460
P 23.6% 3.02< 0.0013/47.9%
5.28
< 0.001
4.78 (2.5 mg/kg/wk)
5.39 (5.0 mg/kg/wk)
40.5%
3.16
0.069发生率
危险度值所有分级级
级
危险因素
§§§年龄级：
﹣岁：；：；：种族级：
﹣非洲裔：；高加索裔：；西班牙裔：﹣中国级：，注册临床与用药时间或累积剂量无关
(3)> 7529%70 –7411%65 –6910%
(3/4)21.2%16.5%10.3%(3/4) 3.5% (ARTIST )
处理
§§§§§§控制血压目标：级：密切检测血压，继续贝伐珠单抗级：抗高血压，暂停贝伐珠单抗级：积极抗高血压，暂停贝伐珠单抗
如月内血压控制不佳，永久停用贝伐珠单抗
级：积极抗高血压，永久停用贝伐珠单抗监测：
﹣用药期间：每周﹣停药后：继续个月
< 140/90 mmHg (JNC7)123142-34-6
抗高血压药物
§§§§§血管紧张素转化酶抑制剂
血管紧张素受体拮抗剂
钙离子通道阻滞剂
受体阻滞剂
利尿剂
(ACEI)
(ARB) Beta
Ⅱ
蛋白尿
分级(CTCAE 3.0)
尿常规
小时尿蛋白定量级级或级级
肾病综合症
241+0.15 –1.0 g 2++ +++ 1.0 –3.5 g 3++++
> 3.5 g
4
发生率和危险度
P 13.3% 2.79< 0.0053/4 2.2% 4.79< 0.0012.5 mg/kg/wk 1.2% 2.62< 0.0015.0 mg/kg/wk 3.0%8.56< 0.00140.8%
7.78
0.006
发生率
危险度值所有分级级
级
危险因素及处理
§§§危险因素
﹣高血压
﹣原发肿瘤类型：肾癌级：处理：
﹣级：密切观察
﹣级：小时尿蛋白定量继续，暂停﹣级：永久停用贝伐珠单抗
治疗：无确切方案可考虑(4 2.5%)
12/324(< 2g >2g )4(ACEI)
动脉血栓事件(ATE)
分级血栓事件()
动脉血栓
静脉血栓
级级心脏血栓无需处理无需处理级心脏血栓需要处理需要处理级
心脏血栓危及生命肺栓塞
1--2()DVT ()3()DVT ()
4()
发生率和危险度
(%)
P 3.8 1.7 2.00.031(> 65)10.0 4.7 2.10.08224.4 5.9 4.180.06027
3.6
7.6
0.052发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有患者老年岁有动脉血栓病史两者皆有
多因素分析
HR
95% CI P 1.95 1.04 -3.670.04> 65 2.17 1.17 -4.010.013.65
1.92 -6.92
< 0.001
值贝伐珠单抗治疗年龄岁既往有动脉血栓病史
临床表现和死亡率
§§临床表现：
﹣脑血管梗塞
﹣心肌梗塞
﹣不稳定心绞痛
﹣短暂性缺血发作﹣肌钙蛋白升高死亡率：62%
处理
§§§既往有动脉血栓病史，至少间隔个月以上并且症状稳定才可以考虑使用贝伐珠单抗
发生任何动脉血栓事件，永久停用贝伐珠单抗
预防动脉血栓时间：阿司匹林？出血风险？
6
静脉血栓事件(VTE)
分级血栓事件()
动脉血栓
静脉血栓
级级心脏血栓无需处理无需处理级心脏血栓需要处理需要处理级
心脏血栓危及生命肺栓塞
1--2()DVT ()3()DVT ()
4()
发生率和危险度
Nalluri SR, et al. JAMA. 2008;300:2277
P 11.9% 1.290.033/4 6.3%
1.380.002
2.5 mg/kg/wk 1.310.0075.0 mg/kg/wk
1.31
0.04
发生率
危险度值所有分级级
临床表现
§§§§下肢静脉血栓
肺栓塞
肠系膜静脉血栓
腋静脉血栓
(DVT)
(PE)
处理
§§§发生级静脉血栓病史，至少间隔周以上并且经抗凝治疗症状稳定才可以继续使用贝伐珠单抗
发生级静脉血栓事件，永久停用贝伐珠单抗
治疗：低分子肝素
2/32
4
伤口愈合不良
处理
§§§术后间隔：周术前间隔：周
研究
﹣天：﹣天：﹣天：﹣天：4 4-8
BRITE
0-13 6.5% 14-37 3.4% 38-59 5.4% > 60 1.8%
出血
分级(CTCAE 3.0)
发生率和危险度
Hapani S, et al. Oncology 2010;79:27
(%)P 30.410.2 2.48< 0.0013/4/5 3.5 1.7 1.910.00350.8
- 3.560.0012.5 mg/kg/wk 2.01< 0.0015.0 mg/kg/wk
3.02
< 0.001
发生率危险度
值
贝伐组
对照组所有分级级级
临床表现
§§§§§咯血肺鳞癌鼻出血
消化道出血阴道出血
脑出血
()
处理
§§
§§§高危因素：同时接受抗凝治疗
脑转移不一定是使用贝伐珠单抗的绝对禁忌症
级：控制出血，继续贝伐珠单抗
级：积极控制出血，暂停贝伐珠单抗
级：积极控制出血，永久停用贝伐珠单抗1
2
3/4
消化道穿孔
分级(CTCAE 3.0)
发生率和危险度
Hapani S, et al. Lancet Oncol 2009;10:559
P 0.9% 2.140.01150.3% 2.70.152.5 mg/kg/wk
0.8% 1.610.215.0 mg/kg/wk 0.9% 2.670.024
发生率
危险度值所有分级
级
临床表现
§§§§突发严重腹痛恶心呕吐
便秘
发热
/
危险因素和处理
§§危险因素：
﹣肠道炎性疾病
﹣消化性溃疡
﹣憩室病
﹣原发病灶未去除
﹣肠系膜缺血
﹣以往接受过腹盆腔放疗
处理：一旦发生，永久停用贝伐珠单抗
后部可逆性脑白质病(RPLS)
MRI
Glusker P, et al. N Engl J Med2006;354:980
临床表现和处理
§§临床表现：
﹣头痛
﹣癫痫
﹣意识障碍
﹣视觉障碍
﹣往往伴随血压升高
处理：一旦发生，永久停用贝伐珠单抗
充血性心力衰竭(CHF)
处理
§§§仅在乳腺癌的研究中证实
发生率级：对照组：危险因素：
﹣以往具有心衰的基础疾病
﹣以往接受过蒽环类药物
﹣以往接受过心前区放疗
(3/4CHF)0.8% (0.3%)
谢谢！。