药理学抗癫痫药PPT课件

离子异常跨膜运动
神经元异常放电
引起癫痫的发作
神经元间的扩布
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现有抗癫痫药的作用：
通过药物对病灶神经元的作用，
减弱或防止异常放电
作用于病灶周围正常脑组织，防止异常
放电的扩散
机制: 1 增强脑内GABAA受体功能 2.抑制电压依赖性钠离子通道 3 抑制T-型电压依赖型钙离子通道
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抗癫痫药历史
发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后， 直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物 一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近 20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在 对症治疗水平。
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常用的抗癫痫药物：
苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平 丙戊酸钠 乙琥胺 地西泮
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苯妥英钠(phenytoin sodium)
作用机制：抑制突触传递的强直后增强（PTP），PTP对 异常放电的扩散起易化作用； 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常 低频放电无影响。
1. 阻滞Na+通道，减少Na+内流 2. 抑制Ca²+通道，抑制Ca²+内流 3. 对钙调素激酶系统的影响，抑制钙调素激酶的活性， 影响突触传递功能。
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癫痫发作类型
二．局限性发作（部分性发作） 1. 单纯局限性发作（局灶性发作）
运动性发作：意识清醒，一侧手、足、面抽动 感觉性发作：身体感觉异常 2. 复合局限性发作（精神运动性发作） 精神症状突出，30s-2 min。病灶在颞叶、额叶。 主要表现：冲动性精神失常，视物变形、机械地重复某种 动作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出现 游走、奔跑、伤人等症状。症状发作时，对语 言不反应，对环境接触不良，发作后无记忆。
个体差异大，吸收慢且不规则，制剂F显著不 同。有条件最好在临床药物监控下给药，剂 量个体化。
诱导剂。 消除速率与血浆浓度关系密切
低于10 μg/ml，一级动力学消除，t1/2约6～24 h 高于10 μg/ml ，零级动力学消除，t1/2延长至20~60 h
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血浆药物浓度g/ml
20 10
400
800
苯妥英钠的剂量mg/day
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【不良反应】
1. 与剂量有关的毒性反应： 静脉注射：易引起静脉炎、心律失常； 口服：血药浓度>20 μg/ml 眼球震颤；>30 μg/ml 共济 失调； >40 μg/ml 精神错乱；>50 μg/ml 昏睡、昏迷。
意识不消失，局部痉挛
复杂局限性发作
意识消失,也叫精神运动性发作
全身性发作
失神性发作 小发作，多见于儿童，突然意识,短暂消失
强直-阵挛性发作 大发作，意识消失,全身强直、阵挛性抽搐
肌阵挛性发作 突然、短暂、快速的肌肉收缩
癫痫持续状态 指大发作持续状态,反复抽搐，持续昏迷
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癫痫发作类型
一．全身性发作（非局限性开始的发作）
2.5 1.0
PTP产生的原因是因 为突触前各种Ca2+缓 冲短暂饱和，导致 Ca2+的一过性增加， 通过Ca2+依赖的信号 传递系统，如Ca2+／ 钙调蛋白依赖的蛋白 激酶，使蛋白磷酸化， 增加囊泡的释放量。 苯妥英钠抑制PTP： 抑制钙调素激酶系统、 钙通道的阻断
Postsynaptic membrane potentials(mV)
突触传递的强直后增强现象（PTP）
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【作用和用途】
抗癫痫: 大发作首选药 局限性发作、精神运动性发作亦有效 小发作无效，有时甚至使病情恶化。
中枢性疼痛综合征: 三叉神经、舌咽神经痛。 抗心律失常: 室性，特别强心苷过量中毒所致心律失常
（首选药）20来自【体内过程】口服吸收慢而不规则，不宜肌内注射（碱性） 不同制剂的F显著不同，有明显的个体差异 经肝药酶代谢为无活性的代谢产物排出，是肝药酶
特点
(2)部分病例是因为各种脑损伤所致。
发作时多伴有脑电图异常。病灶异常放 电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴 奋，引起癫痫发作。
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EEG(electroencephalogram)
3
4
癫痫发作时EEG异常改变
大发作
小发作
精神运动 性发作
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癫痫的分类
分类
发作的类型
局限性发作 单纯局限性发作
特征
第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药
Antiepileptic Drugs and Anticonvulsants
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癫痫(epilepsy)
是一组由大脑局部病灶的神经元异常放电并向周围 正常组织扩散所引起的反复发作的慢性中枢神经系统 疾病，呈现短暂的运动、感觉或精神异常。发作本身 成为特定治疗对象。
病因
(1)不明或遗传因素。全球1%
2. 长期慢性毒性反应：齿龈增生（部分药物从唾液排出刺激胶 原组织增生）、低钙血症（加速VitD代谢）、巨幼细胞性贫
血（叶酸代谢障碍）
3. 过敏反应 皮疹，粒细胞缺乏，血小板减少，再障等。 4. 其他 妊娠早期服药偶致畸胎。久用骤停可使癫痫
症状加重，甚至诱发癫痫持续状态。
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苯妥英钠-作用特点
起效慢；一次给药后约12 h血浆达峰浓度，610 d达有效稳态浓度（10-20 μg/ml)。
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强直后增强(PTP)
突触前末梢在接受一短串刺激后，突触后电 位发生明显增强，增强可持续60 s。
机制：强直刺激使突触前膜游离Ca2+增高， 使递质释放增加。
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Presynaptic action potentials(mV)
Tetanic stimulation
+40 0
Poten- Posttetanic tiation potentiation
1.大发作（强直-阵挛性发作） 突然意识丧失，全身强直-阵挛性抽搐，CNS功
能抑制，持续数分钟。
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癫痫发作类型
一．全身性发作 2.小发作（失神发作）：多见于儿童，突然意识丧
失，两眼凝视，动作停止，持续30秒以内，自然 恢复。每日可发作数十次甚至百余次。醒后无记 忆。 3.肌阵挛性发作： 所有肌肉规律性强直阵挛性收缩，失去知觉。 4.癫痫持续状态: 反复抽搐—持续昏迷，危及生命。
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自发癫痫动物
用于抗癫痫药作用的研究 10
癫痫发病机制
30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等。
病因
基因
神经递质功能异常
离子通道功能和结构异常
神经递质功能异常
神
经 元 异 常 放
癫 痫 发 作
电
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突触后神经元的电活动变化
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各种病因
基因表达异常
神经递质或调质异常
引起离子通道结构和功能异常