氟喹诺酮类药物合理使用完整

副作用
典型喹诺酮副作用 光毒性和QT间期延长明显
Ⅲa 增强G+作用，增强厌氧菌和非典型 无CYP450抑制
致病菌作用
Ⅲb 明显增强G+作用
无光毒性
低CNS毒性
Ⅳ
无氟,抗阳性菌作用强
副作用降低?
Ball P. JAC 2000; 46:17-24
FQNs的抗菌作用机制
? 抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细 菌DNA的复制。
氟喹诺酮类药物的合理使用
抗菌药物的选择
? 选择哪种抗菌药物
? 感染部位的常见病原学 ? 能够覆盖病原体的抗菌药物
?优化药代动力学 /药效动力学（ PK/PD） ? 考虑病人生理和病理生理状态
? 高龄/儿童/孕妇/哺乳 ? 肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全
? 其它因素
? 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
? 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的 DNA解环连，喹诺酮类抑制此 酶，影响子代 DNA解环连而干扰 DNA复制。在G+菌中喹诺酮 类主要影响拓扑异构酶Ⅳ 。
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
?革兰阳性球菌 ：有一定的抗菌活性 ?革兰阴性杆菌： 杀菌剂
? 对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌 属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属 等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。
药物
环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 司帕沙星
MIC
(μg/ml) 0.5—2 0.5—2
MIC50
(μg/ml) 0.5—2
0.5—1.3
第四代: 莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星
第三代: 格帕沙星 (第二组) 左氧氟沙星
司帕沙星
第三代: 氧氟沙星 (第一组) 诺氟沙星
环丙沙星
第二代: 吡哌酸
第一代: 萘啶酸
肠铜 非 阳 厌 绿典性氧
杆假 型 菌 菌 单菌
菌胞 菌
喹诺酮的特点和副作用
分代
Ⅰ Ⅱa
Ⅱb
特点
仅用于泌尿系统感染 G-作用强，G+作用有限 环丙对铜绿假单胞作用最强 增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱
garenoxacin
代表结构
OO OH
H3C N N
OO
N
OH
NNN N
OO F
OH
N
N
N
O
F
H3C
N
N H3C
CH3
NH 2 O
N F
O OH
F
H3 C N
N H3 C
CH3
ຫໍສະໝຸດ Baidu
NH O 2
N F
O OH
OO F
OH
NNN
H2N OMe N
OO OH
N OMe N
喹诺酮类的抗菌谱和适用范围
染 感身全 染感道尿泌
? 对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科 细菌的抗菌活性差。
? 体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最 高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙 星、依诺沙星和培氟沙星较差。
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
? 分支杆菌
? 司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核 分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作 为二线抗结核药物。
抗菌药物的选择
? 抗菌谱 通读药物说明书和相关资料 ? 组织穿透性
? 抗菌药物的特性 ? 脂溶性/分子量 ? 组织特性（血运/炎症） ? 急性感染/慢性感染 ? 细胞内病原体 ? 体内特殊生理屏障 - 血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等
? 耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料 ? 安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质 ? 费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高
氟喹诺酮类药物的特点
?抗菌谱广 ?繁殖期杀菌剂 ?与其他类抗菌药无交叉耐药 ?良好的组织渗透性 ?给药方便
喹诺酮的分代
国际分代 国内分代
1 1/2 2a
3 2b 3a
4 3b 45
代表药物
萘啶酸,吡哌酸 诺氟沙星,环丙沙星, 氧氟沙星,左氧氟沙星 司帕沙星,格帕沙星 加替沙星,曲伐沙星,
莫西沙星 吉米沙星
* SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数 。它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热 等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌 效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 ? 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的 AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30。
抗菌药物的分类
依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为： ? 浓度依赖性药物
? 氨基糖苷类、 FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B ? 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。 ? 可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。 ? 评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA
? 阿奇霉素、链阳霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药 ? 评价参数：AUC/MIC， T＞MIC，T1/2β，PAE
药动学和药效学相关性模式
王睿,氟喹诺酮类PK/PD的研究进展.中国新药杂志,2002,11（11）:884-887
喹诺酮的基本化学结构
R5 O O F
OH
R7 X N R2 R8 R1
? 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的 生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示 ，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。
? 支原体、衣原体
? 对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原 体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。
? 嗜肺军团菌
几种FQNs的抗结核活性比较
抗菌药物的分类
? 时间依赖性药物
? β-内酰胺类、红霉素、林可霉素类、磺胺类 ? 抗菌作用与和细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小（杀
菌活性的饱和状态通常产生于4-5倍最低抑菌浓度处） ? 评价参数：T＞MIC，AUC＞MIC ? T＞MIC大于给药间隔时间的50%
抗菌药物的分类
? 时间依赖性且抗菌活性持续时间(如PAE或T1/2)较长的 药物
? 通过与细菌 DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用 形成三元复合物，诱导 DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型 改变，从而导致这种酶对 DNA不能发挥正常的功能，最后导 致DNA降解及菌体死亡。
? 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶 )：主要影响 DNA合成过程中切口 封闭功能，而阻碍细菌 DNA合成。 在G-菌中喹诺酮主要抑制 DNA回旋酶 。