顺铂肾毒性研究进展最新

三、顺铂肾毒性损伤机制（5）
顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤
（1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改 变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨 膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒 体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。
（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。
一、肿瘤现状(综合治疗)
外科手术
化学药 物治疗
放射治疗
生物治 疗
综合治疗
介入治 疗
物理治疗
中医中 药治疗
支持对症 治疗
二、顺铂-一般特点
1 顺铂属于细胞周期非特异性药。 2 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 3 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP~DNA复合物，干 扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 4 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用 于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种 实体肿瘤。
• 〖2〗水溶性小，在体内不易代谢； • 〖3〗易产生耐药性； • 〖4〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等;
• 〖5〗须注射给药。
二、顺铂-肾毒性的危险因素
患者因素：
高龄 低功能状态 营养不良 脱水 铬共病、糖尿病、肝功能障碍 并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨） 电解质紊乱（低镁） 过度抽烟
（5）其他细胞因子如转录生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1 、细胞间黏附分子和血红素加氧酶-1 等也和顺铂肾毒性有关
。
（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromising its anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495. [2] Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174. [3] dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.
一、肿瘤现状
数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例， 癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数 据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最 常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌 （170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%）， 最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌
二、顺铂-优缺点
1 顺铂抗癌药物的优点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高；
• •
〖〖23〗 〗毒与性其谱他与抗其癌他 药药 物物 少有 有所交不叉同耐临发，药床生因性顺率铂为此，化2具易5疗%有与肾～较其损他广害抗的抗癌药癌配谱.伍;
35%
2
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒 性。
血栓性微血管病 顺铂诱导的葡萄糖耐受不良
三、顺铂肾毒性损伤机制
损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能 衰竭 部位：肾小球、肾小管 特别是近曲小管和 集合管是顺铂肾损伤的主要靶位；
三、顺铂肾毒性损伤机制（1）
顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积 （1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高， 在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。 （2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管 再分泌和再吸收。 （3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极 限仍能进入细胞 。
三、顺铂肾毒性损伤机制（4）
顺铂对离子转运蛋白的影响
（1） 顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞 刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产 物排泄障碍。
（2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。 （3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡,
ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并 可损伤其它细胞器的功能。
顺铂药物相关因素：
高剂量的使用（超过50mg/m2） 用药频率 累积剂量 水化与顺铂使用的管理
顺二铂、肾顺损铂-伤肾毒临性床表现表现：
急性肾功能损伤 低镁血症 Fanconi-综合症 远端肾小管酸中毒
两个阶段 a.早期阶段（24至48小时）可自行 消失。通过血管加压素和阿司匹林 预防。 b.第二阶段（72至96小时）肾小球 滤过率下降，与肾髓质的紧张性有 关。
三、顺铂肾毒性损伤机制（3）
炎症反应
（1）早期的实验发现在顺铂肾毒性小鼠模型中肾脏TNF-α 表达增加，并且在使用TNF-α 抑制剂或敲除小鼠TNF-α 基因 能显著降低顺铂引发的肾功能不全和组织学损伤，这表明 TNF-α 表达增加在顺铂肾毒性中起重要作用。
（2）TNF-α 能激活促炎细胞因子和趋化因子，使白细胞聚 集，引发氧化应激，加剧肾脏损害。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡 细胞死亡
细胞凋亡
坏死
低浓度的顺铂（8 μmol/L）则引起凋亡。
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高浓度的顺铂（800 μmol/L）引起肾小管 上皮细胞坏死。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡
线粒体介导的内源性途径 死亡受体介导的外源性途径 内质网应激途径。
Pabla N，Dong Z． Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies〔J〕． Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007．