顺铂的药理及肾毒性的研究

顺铂的药理及肾毒性的研究

发表时间：2017-09-11T14:05:53.637Z 来源：《心理医生》2017年22期作者：辛丽霜

[导读] 探讨顺铂的药理作用，临床应用及肾毒性的影响。

（黑龙江省社会康复医院黑龙江哈尔滨 150030）

【摘要】目的：探讨顺铂的药理作用，临床应用及肾毒性的影响。方法：对顺铂的药理作用，应用及发生肾毒性的研究进行分析，对我院2015年1月—2016年6月期间肿瘤科应用顺铂为主要联合化疗治疗的恶性肿瘤患者，对大剂量和分割剂量治疗患者的尿液NAG活性变化及显著性检验进行分析。结果：顺铂后第一、八日两组均显示尿液NAG活性增高,第十八天基本恢复正常。大剂量组顺铂后第1、8日尿液NAG活性与分割剂量组同期比较,差异均有高度显著性意义(P<0.05)。结论：顺铂是恶书生肿瘤患者治疗方案中的重要成分，是一个广谱有效的抗肿瘤药，肾毒性和致吐作用是顺铂最常见的限剂量毒性。

【关键词】顺铂；药理作用；应用剂量；肾毒性

【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2017）22-0339-02 顺铂对多种实体肿瘤均有效，如睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤及黑色素瘤等。为当前联合化疗中最常用的药物之一。不良反应主要为消化道反应、肾脏毒性、骨髓抑制及听神经毒性，与所用剂量的大小及总量有关。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2016年6月期间肿瘤科应用顺铂为主要联合化疗治疗的恶性肿瘤患者50例，其中男37例，女13例，年龄39～76岁，平均年龄58.5±3.5岁。胃肠癌19例，乳腺癌19例，肺癌6例，鼻咽癌6例，均无化疗禁忌证。

1.2 方法

采用大剂量治疗25例，分割剂量25例，大剂量治疗顺铂70～90mg/次，第一天静滴，持续3小时左右，用药前水化1000～1500ml，用药后4小时肌注速尿20～40mg利尿。分割剂量顺铂30mg/次，第1～3天连用，静滴每次持续3小时左右，用药前水化500～1000ml，其它同大剂量治疗。

1.3 观察指标

对化疗前和化疗后第一天，第八天，第十八天留晨尿测定尿肌肝以酶单位与尿肌肝比值μ/g·Cr表示[1]。

2.结果

顺铂前大剂量组（30.58±5.95）μ/g·Cr，分割剂量组（28.18±4.22）μ/g·Cr，顺铂给药后第一天大剂量组（54.58±8.59）μ/g·Cr，分割剂量组（35.08±4.82）μ/g·Cr，第八天大剂量组（69.25±10.98）μ/g·Cr，分割剂量组（35.57±6.83）μ/g·Cr，第十八天大剂量组（32.37±8.98）μ/g·Cr，分割剂量组（29.67±4.33）μ/g·Cr。顺铂后第一、八日两组均显示尿液NAG活性增高，第十八天基本恢复正常。大剂量组顺铂后第1、8日尿液NAG活性与分割剂量组同期比较，差异均有高度显著性意义(P＜0.05)。

3.讨论

顺铂为周期非特异性药物。能与 DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的功能不能再复制；高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。进入人体后可扩散通过带电的细胞膜。在Cl-离子浓度高的条件下较稳定，进入细胞后由于细胞内Cl-浓度低，药物水解为阳离子水化物，具有类似烷化剂的双功能基团的作用，主要与DNA链上的碱基作用[2]。顺铂对多种实体肿瘤均有效，如睾丸肿瘤、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤及黑色素瘤等。为当前联合化疗中最常用的药物之一。

肾毒性和致吐作用是顺铂最常见的限剂量毒性。前者表现为肾小球滤过率降低，肾小管变性坏死，低血钾、低血镁、肾衰竭。甘露醇可延迟顺铂与肾小管蛋白的结合，合用甘露醇有保护作用。硫代硫酸钠可在肾小管形成高浓度，中和顺铂的毒性。顺铂引起的严重呕吐，可为皮质激素和5-HT受体拮抗剂有效制止。顺铂的神经毒性包括耳毒性、外周神经毒性等。耳毒性表现为高频听力下降，外周神经毒性表现为袜筒一手套样感觉异常和疼痛。

小剂量和大剂量动物毒理学研究预测了顺铂肾毒性的出现比率。动物肾损害与用药剂量有关，其次与蓄积量有关[3]。使用顺铂引起的形态学改变，包括显微镜下的上皮细胞变性和近端肾小管坏死，伴随顺铂治疗出现的白蛋白尿和小分子蛋白尿。尽管未探测到肾小球本身的损害，但可看到包曼囊的细胞浆中有电子致密物聚积。给予顺铂后，老鼠肾组织学改变超微结构分析显示，近端和远端肾小管上皮细胞内的线粒体肿胀。给药后不久，基底膜变厚和电子密集，尖端胞饮细胞的囊泡融合成大泡。给药后数天溶酶体的体积和数量都增多，最后破裂。

对接受大剂量顺铂(≥3mg／kg)后2～29d内死亡的患者，进行死后检查，所有研究者生前都进行过水化或甘露醇利尿治疗。急性肾脏改变包括皮质肿胀，髓质充血，远曲小管和集合管的灶状凝固性坏死。髓质有炎症细胞反应。同时可观察到远曲小管节段性扩张，非典型合胞体核的上皮细胞，透明和颗粒管型。但未观察到肾小球改变。但这些改变是非特异性的，不能被看作顺铂作用的特征性病征。肾功能改变的患者进行肾活检显示，肾小管上皮细胞水肿变性，基底膜增厚，轻度间质纤维化。

在早期顺铂的经验用药——每3～4周给药100mg/m2的基础上，目前有2种治疗方案：1d内给完药或每天20mg/m2连续5d给药。不管选择哪种方案，要想增加顺铂的使用，均要求更安全的给药方法。对这两种方案检测结果显示，延长顺铂的给药时间，和通过伴随使用大量胃肠外输液和利尿，达到增强水化的作用。这些变化可以减少肾毒性的发生率和严重性，同时对药物治疗的有效率影响不明显。顺铂的连续注射给药方案，保留甚至提高了原用药总量(100mg/m2)，但仅有6％～13%出现短暂的Scr上升，而无急性肾功能衰竭发生。恶心、呕吐以及氮质血症发生率明显下降，提示早期顺铂的给药治疗方案所引起的胃肠道和肾脏毒性，与高峰血药浓度有关。呕吐的减少对肾毒性的减轻起直接作用。人们试图通过给予盐水和袢利尿剂(呋塞米)，或渗透性利尿剂(甘露醇)达到最适水化。从而保持顺铂用药期间的有效排尿量。对肾小球功能的测定分析，包括肾小管重吸收磷酸盐，尿血葡萄糖比，总尿蛋白，总游离免疫球蛋白轻链的分泌，均未发现任何持续或蓄积异常。因此，通过对这组水化良好的患者的详细评估说明，顺铂治疗，即使是原有肾疾病患者，也不一定会出现临床肾毒性。