抗生素临床应用

多肽类抗生素
• 对MRSA 糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物 • 替考拉宁可以 iv或 im用药，可以推注 (约5分钟)
万古霉素只能 iv用药，不可静脉推注
万古霉素
替考拉宁
0.5-1.0 q12h 400mg qd
0.5 q6-8h 6mg/Kg/d qd
• 替考拉宁组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古
头孢哌酮（先锋必）
头孢他啶（复达欣、凯复定）
β-内酰胺类抗生素—头孢菌素类
第四代头孢菌素：
特点：
➢ 对G+球菌作用增强（MRSA、肠球菌）
➢ 对Ⅰ型酶（Amp C）稳定
➢ 对Ⅱbe（ ESBLs）部分稳定
➢ 种类：
头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平） 头孢唑兰 头孢瑟利
β-内酰胺类抗生素—头霉素类
化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强， 头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强
其他
磺胺类 甲氧苄啶类 硝基呋喃类 硝咪唑类 ：甲硝唑(灭滴灵)、替硝唑 磷霉素： 四环素类 氯霉素类
二、抗菌药物PK/PD参数 与优化给药方案
PK：Pharmacokinetics 药代动力学
PD：Pharmacodynamics 药效学
药代动力学与药效动力学(PK/PD)
方案
时间 浓度
PAE大小以时间衡量： 用菌落计数法计算实验组和对照组细菌恢复对 数生长期各自菌落数增加10倍所需时间差
抗生素后效应
PAE的机制：
1、抗生素与细菌接触后，抗生素与细菌靶位 持续结合，致细菌非致死损伤，使细菌靶位恢 复及再生长时间延长
2、抗生素后白细胞效应（PALE），抗生素与 细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别
➢
对G+菌(如肺炎球菌、化脓性 链 球菌、肠球菌)作用较差
对厌氧菌、衣原体、支原体 、军团菌、分支杆菌等作用 差
与其他药物间有较多的相互 作用，耐药性产生快等
➢ 主要用于治疗革兰阴性杆菌 和绿脓杆菌感染
喹诺酮类抗菌药
新氟喹诺酮类特点： 保持对革兰阴性杆菌及绿脓杆菌强大抗菌活性 显著增强抗革兰阳性菌、厌氧菌和细胞内病原的活性 尽可能减少某不良反应。
• 替考拉宁对肠球菌更强，万古霉素对链球菌更强
喹诺酮类抗菌药
环丙沙星 氧氟沙星 左旋氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星
喹诺酮类抗菌药
一般氟喹诺酮类（诺氟沙星、 氧氟沙星、环丙沙星）
特点
不足：
抗菌谱广
抗菌作用强 ➢
组织内和细胞内药物浓度高、 ➢
血半衰期较长 使用方便
患者耐受性好 价格相对较低
9) PAE(post antibiotic effect)：抗生素后效应
去除抗菌药后，细菌生长仍然被抑制的时间
常用的药动学和药效学参数
10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用 抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对 细菌的抑制作用
血药浓度（μg/ml）
药物静脉给药曲线图
Co静脉推注
浓度依赖性抗生素
抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和MIC 比值越大，抗菌作用越强
AUC/MIC和Cmax/MIC是主要指标 该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类
浓度依赖性和时间依赖性概念
时间依赖性抗生素
抗菌作用主要决定于药物浓度超过MIC的时间 ↓
（指游离浓度而非总浓度） 超过MIC时间越长，即T＞MIC越大，抗菌作用越好 并不要求有很高的药物浓度 主要类型：β内酰胺类、万古霉素和克林霉素
抗菌谱与大环内酯类相似 主要抗G+球、杆菌 对各种厌氧菌（除难辨梭菌）有良效 骨组织浓度高，用于骨关节化脓性感染 经胆汁、粪便排泄
多肽类抗生素
抗菌力强谱窄 耳肾毒性大 敏感菌严重感染 非首选药 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 多粘菌素B 多粘菌素E
多肽类抗生素
主要用于： • 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） • 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP） • 肠球菌及部分VRE • 对-内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗 • 严重的G+菌感染
）
大环内酯类抗生素
抗菌普扩大、抗菌活性增强
G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、粪肠球菌 G+杆菌：白喉、炭俎 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌 G-杆菌：流感嗜血杆菌、 HP、军团菌、百日咳杆菌 非典型病原体：支原体、衣原体、脲原体 厌氧菌：脆弱类杆菌、消化球菌属、消化链球菌
林可霉素和克林霉素
左氧氟沙星(levofloxacin） 司帕沙星(sparfloxacin)对肺炎球菌强 曲伐沙星(trovafloxacin) 对所有球菌强 加替沙星（gatifloxacin） 莫西沙星（moxifloxacin）
喹诺酮类抗菌药
氟喹诺酮类不良反应：
关节病变：致幼龄动物关节软骨损害，人类未证实 中枢神经系统症状：眩晕、失眠、抽搐及精神异常 光敏反应：氟罗沙星、洛美沙星和司帕沙星 心电图QT延长：司帕沙星和格帕沙星 避免与氨碘酮等抗心律失常药同时应用
阿奇霉素(azithromycin） 克拉霉素(clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 红霉素 白霉苏
大环内酯类抗生素
16员环大环内酯类（70 — 80年代） ： • 无味红霉素（Erythromycin estolatr） • 乙琥红霉素（Erythromycin ethylsuccinate） • 交沙霉素（Josamycin） • 麦迪霉素（Midecamycin） • 醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin） • 螺旋霉素（Spiramycin） • 乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin） • 麦白霉素（Meleumycin） 白霉素＋麦迪霉素
大环内酯类抗生素
14员环大环内酯类（80年代以后） ：
• 罗红霉素（Roxithromycin）- 83年 • 甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）- 90年 • 地红霉素（Dirithromycin）- 93年 • 氟红霉素（Flurithromycin）- 刚完成临床
15员环大环内酯类：
，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感 头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其G-）厌氧菌 拉氧头孢（moxalactam）与第三代头孢相似
对脆弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍
β-内酰胺类抗生素—碳青霉烯类
亚胺培南 抗菌谱极广，对G+ 、 G-需氧菌及厌氧菌有极强活力 ，对酶（包括Amp C 、ESBLs）高度稳定，杀伤G-杆菌不
时，兼顾防止耐药性的产生
抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以 治疗成功，而且不会出现耐药突变； 药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但 也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内， 即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变
浓度依赖性和时间依赖性概念
根据PK/PD分类抗菌药物可分为： 浓度依赖性和时间依赖性
3、促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀 菌物质，产生抗生素与白细胞协同效应
抗生素后效应
具有PAE的药物分类：
作用于细菌细胞核糖体、抑制蛋白质合成药物 ：氨基甙、大环内酯、林可霉素、四环素类
抑制DNA旋转酶：氟喹诺酮类 β -内酰胺类对Ｇ+菌有一定的PAE：
6
Cmax静脉快速滴注
静脉恒速滴注A
5
静脉恒速滴注B
Cmax
Ko
4
C=
VdK
3
2
A Ko
Css =
1
B VdK
0
1
2
动学和药效学参数
MPC-防细菌变异浓度
（Mutant Prevention Concentration) 药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药
的变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同
抑制90%以上细菌生长抗菌药物浓度
常用的药动学和药效学参数
5) AUC：
24h内稳态血药浓度时间曲线下面积
即24hAUC或AUC0-24，或AUC24
6) AUC/MIC：
24hAUC和MIC的比值
7) Peak或Cmax ：
血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度
8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药峰浓度/MIC
➢ 第一代头孢菌素
特点：对G+（除肠球菌、MRSA外）好 Gˉ菌差 对β-内酰胺酶（Ⅱb）稳定性差 不易进入BBB，有一定的肾毒性 头孢氨苄（Ⅳ） 头孢唑林（Ⅴ） 头孢拉定（Ⅵ）
β-内酰胺类抗生素—头孢菌素类
➢ 第二代头孢菌素
特点：对G+菌≤第一代，对Gˉ肠杆菌科有好抗菌活性 对β-内酰胺酶（Ⅱb）比第一代稳定；肾毒性低 头孢克罗（希克劳） 头孢呋新（西力欣） 头孢丙烯（施复捷） 头孢美唑（先锋美他醇）
与酶抑制剂的合剂
酶抑制剂与β-内酰胺酶自杀性结合，保护β-内酰胺环 阿莫西林-克拉维酸(安美汀） 替卡西林-克拉维酸(特美汀） 氨苄西林-舒巴坦（优立新；舒他西林） 头孢哌酮-舒巴坦(舒普深） 哌拉西林-他唑巴坦（特治星）
氨基糖苷类抗生素
对球菌和需氧G-杆菌良好活性，对绿脓杆菌或 结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药
• 阿奇霉素（Azithromycin）- 88年
大环内酯类抗生素
抑菌剂发挥杀菌作用：
•与细菌70S核糖体的50S亚单位结合,抑制细菌蛋白合成
；
•细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；
•增强粒细胞的吞噬作用
•靶向释放作用
•溶菌作用（破坏胞壁层）
•抗菌素后效应(PAE)
抑菌细胞外细菌 杀菌细胞内微生物（不典型病原体
引起内毒素生成
美罗培南 对球菌作用较亚胺培南稍弱，对G-杆菌强2～ 32 倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效
培尼培南（ Panipenem）
β-内酰胺类抗生素—单环类
氨曲南
对G-菌(含绿脓杆菌)作用强 对G+菌和厌氧菌无活力
卡芦莫南
对克雷白杆菌及枸橼酸杆菌作用优其他抗生素
β-内酰胺类抗生素—
浓度依赖性和时间依赖性概念
决定浓度依赖性和时间依赖性另一
重要因素——抗生素后效应 （postantiotic effect，PAE）
抗生素后效应 （postantiotic effect，PAE）
PAE是评价抗生素药效学的一项新指标、为抗 生素合理应用提供新科学依据
PAE是指抗生素与细菌短暂接触，当药物消除 后，细菌生长仍持续受到抑制的效应
药动学
组织 体液
药理 毒理
感染
抗菌
部位
作用
药
效
学
常用的药动学和药效学参数
1）生物利用度(bioavailability)
药物吸收进入全身血循环的速度和程度
2) 半减期(half-life，T1/2)
血药浓度下降一半所需要的时间
3)最低抑菌浓度（MIC )
抑制细菌生长最低抗菌药物浓度
4) MIC90
抗菌活性较强，骨和软组织浓度高，对部分ESBLs稳定 很强抗厌氧菌作用。头孢西丁（美福仙）同头孢美唑
β-内酰胺类抗生素—头孢菌素类
第三代头孢菌素
特点：
➢ 对G+、Gˉ菌较强作用，对葡萄球菌＜第一、二代，肠 球菌耐药
➢ 对β-内酰胺酶（Ⅱb）稳定；基本无肾毒性
➢ 常见品种：头孢噻肟（ 凯福隆）
头孢三嗪（菌必治、罗氏芬、头孢曲松）
抗生素临床应用
β-内酰胺类抗生素—(1)青霉素类
➢ 青霉素G ➢ 耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对
产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株（MRSA）对 本品耐药。 ➢ 广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西 林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌有良效 ➢ 氨基酸青霉素-阿扑西林（Aspoxicillin）抗菌谱更广，除MRSA及 耐药肠球菌外，G+、G-菌对本品均敏感
阿米卡星 (amikacin） 奈替米星（netilmicin） 福提米星（fortimicin） 小诺米星（micronomicin） 大观霉素 (spectinomycim）
链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素
依替米星、阿贝卡星(Arbikacin)
大环内酯类抗生素
➢ 抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，支 原体属、衣原体属、军团菌
β-内酰胺类抗生素—(1)青霉素类
➢ 复合制剂 —广谱，耐酶
氨苄西林／舒巴坦（舒他西林、优立新、舒安新） 阿莫西林／克拉维酸（安灭菌、奥格门汀、强力阿莫仙） 替卡西林／克拉维酸（特美汀） 哌拉西林／他唑巴坦（特治新、他唑新） 阿莫西林／氯氟西林（新灭菌）
针对：产β-内酰胺酶的敏感菌株
β-内酰胺类抗生素—头孢菌素类