化疗引起的恶心呕吐机制F

化疗引起的恶心呕吐机制及其相关药物

在化疗可能引起的各种副反应中，胃肠道反应如恶心，呕吐，腹泻等最为常见，其他常见的如血液学毒性，神经毒性等。在临床应用中，化疗引起的副反应能否处理得当，对于提高患者信心，提高患者对治疗的依从性尤为重要，特别在中国，广大患者往往将能否进食及进食多少作为判断病情好坏的指标，由此可见对于胃肠道副反应处理的重要性。而在过去的二十年中，恶心呕吐的对症处理已经有了极大的发展，极大减轻了患者的痛苦，但其机制还远不明确。

1.概况

1.1恶心与呕吐的定义

恶心为上腹部不适和紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状，如皮肤苍白、出汗、流涎、血压降低及心动过缓等，常为呕吐的前奏。一般恶心后随之呕吐，但也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心1。

呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的表现。

其过程可以分为三个阶段，即恶心、干呕与呕吐。恶心时胃上部放松而胃窦部短暂收缩；

呕吐时胃窦部持续收缩，贲门开放，腹肌收缩，腹压增加，迫使胃内容物激素而猛烈地从胃反流，经食管、口腔而排出体外1。

1.2分类

顺铂是一种高致吐的药物,呕吐的分类往往建立在其模式上,按其发生时间可分为:

1.2.1急性呕吐(acute emesis):发生在24小时之内2.在没有进行预防性止吐的的情况

下,所有的患者在接受化疗后1-2小时均出现恶心呕吐3.

1.2.2迟发性呕吐(delayed emesis):发生于24小时之后的呕吐2.接受化疗后的大约

48-72小时,呕吐将达到第二个高峰3.

1.2.3预期性呕吐(anticipatory emesis):由条件反射引起,多由于既往化疗恶心呕吐控

制不良4,患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心呕吐.随着

近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少.

按照发生机制亦可以分为:反射性呕吐,由咽部刺激,胃肠道疾病等所致;中枢性呕吐,由神经系统疾病,诸如颅内感染,脑血管疾病,以及全身性疾病如尿毒症,肝昏迷等

所致1.

2.恶心呕吐的诱因

2.1 肠腔内的有毒物质,包括药物,具体的作用机制详见后.

2.2 已吸收的毒性物质直接作用于最后区(area postrema,即呕吐中枢)

2.3 肠腔及内脏器官的病理变化:如胃炎,肾功能衰竭,心肌梗塞)

2.4 中枢神经系统病变,如颅内高压,脑伤等,具体机制不明.

2.5 前庭系统功能失调,如梅尼埃尔氏病等.前庭器官可以调节呕吐的敏感性.这一点是

与种族相关的5.

3.恶心呕吐的通路

3.1毒性物质(包括化疗药物)作用于肠腔，可以直接作用于肠道粘膜,或者通过血液循环作用于肠嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体。迷走神经纤维投射到背侧脑干（dorsal brainstem），多数投射到孤束核（the nucleus tractus solitarius,NTS），少数投射到最后区(area postrema,,呕吐中枢), 这两个部位被称为迷走背核复合体（dorsal vagal complex）,从而引起呕吐. 一般认为，未经证实的，就传入神经的重要性来说，胃>十二指肠>空肠>回肠.有趣的是,心肌梗塞的时候,迷走传入神经也可被激动,从而引起恶心,呕吐6,而在肺部迷走神经的激动却不会引起呕吐,相反,会抑制呕吐7. 在以狗为模型

的试验中,迷走神经切断术和内脏神经切除术可以完全消除顺铂引起的呕吐,但单纯内脏神经切除术不可以12,提示顺铂引起的呕吐主要通过作用于腹腔迷走传入纤维起作用,当然,不能完全除外呕吐中枢的作用12.在迷走背核复合体中存在大量可能在呕吐机制中扮演重要角色的神经递质受体，包括神经激肽-1受体，5-羟色胺3受体，多巴胺2受体，可分别与P物质，5-羟色胺，多巴胺结合。5-HT作用于5-HT3受体是目前研究比较清楚的,也是最重要的一种神经递质.在早期的研究中,发现有些递质可以增加5-HT的释放,比如乙酰胆碱(作用于M3受体),去甲肾上腺素(作用于β肾上腺素受体),组胺(作用于H3受体),5-HT(作用于5-HT3受体);有些可以减少哦5-HT的释放,比如γ-氨基丁酸(作用于γ-氨基丁酸B受体),5-HT(作用于5-HT4受体),去甲肾上腺素(作用于α2肾上腺素受体),VIP和生长抑素8.就作用方式来说,5-HT似乎通过旁分泌的方式作用于迷走神经末梢的可能性更大.具体神经递质的叙述见后,包括P物质等.

3.2 最后区(area postrema),又常被称为呕吐中枢,催吐化学感受区(chemoreceptor trigger zone,CTZ.)9,属于室周器官,位于第四脑室底的尾端,在此处,血脑屏障较为薄弱,也有的教科书认为此处缺乏血脑屏障10,因此可以受到血液或者脑脊液中刺激物的影响,并引起呕吐.其具体机制尚不十分明确.动物实验中,吗啡和多巴胺激动剂可以作用于此处引起呕吐11,吗啡通过作用于CTZ的多巴胺D2受体引起呕吐,此种呕吐可以通过静脉或脑室内注射甲氧氯普胺抑制10;对于5-HT3在此处的作用,仍然存在争议,Hideo Fukui等人以狗为模型的试验中,将5-HT3阻滞剂(ICS205930)注入第四脑室,对顺铂引起的呕吐没有作用,同时,低剂量的5-HT3阻滞剂静脉注射可以抑制呕吐12.G.A.Higgins等人以雪貂为模型的试验中将5-HT阻滞剂注入最后区,可以抑制由顺铂引起的呕吐,且用量较腹腔注射和静脉注射为低13.

3.3 呕吐信号的传出需要与脑干中的核团相协调,尤其是小细胞网状结构(parvicellular reticular formation),孤束核,Bötzinger复合体.传出神经包括食管,胃和小肠的迷走传出神经,支配腹肌的脊髓运动神经元,膈的运动神经元.自主传出神经也支配心肺,唾液腺,皮肤,这也可以解释了呕吐的一些前驱症状.

4.一些思考,关于通路

临床上一般将胃肠道毒性反应分为四个等级:恶心,暂时性呕吐,呕吐需治疗,难控制的呕吐14,更习惯将恶心看作是发生呕吐的必经之路,当然也可仅有恶心而无呕吐，或仅有呕吐而无恶心.随着5-HT阻滞剂等药物的临床应用,呕吐得到了比较好的控制,可同时,对于恶心的控制却始终差强人意,提示在恶心的发病机制中,除了目前已知的通路和受体以外,还有其他受体或者通路存在.但因为在动物恶心行为界定的困难,存在争议,从而给该方面的研究带来很大困难.同时,其他一些呕吐类型,比如预期性呕吐等等,似乎并没有涉及脑外通路.提示可能存在多种通路,或并行或串行,只有所有这些通路均被阻断了,才能比较完美地抑制呕吐.但就目前的研究所涉及到的神经递质种类之多来说,不太可能,还有太多的工作要做.

关于呕吐.近年来出现的神经激肽1受体阻滞剂让我们对于呕吐机制的认识有所加深,在动物实验中,神经激肽1受体阻滞剂作用的范围较广泛,包括前庭系统,呕吐中枢,腹部的迷走传入神经,详见后述.这提示是不是大部分通路存在共同的节点,而神经激肽1是这个节点的神经递质,而这个节点在什么地方,或者就是孤束核?或者这个节点并不存在于某个明确的解剖位置,仅仅存在于细胞内?而这种细胞存在于很多部位?当然,神经激肽1受体与P物质的作用也绝不是唯一的机制

5 目前已知的神经递质及其代表药物

5.1 多巴胺,组胺,毒蕈碱受体及受体阻滞剂

多巴胺受体阻滞剂包括氯丙嗪,多潘立酮,胃复安(甲氧氯普胺)等.组胺受体阻滞剂包括异丙嗪等, 毒蕈碱受体受体阻滞剂如东莨菪碱.这些也是最早应用的止吐药物.甲氧氯普胺的作用很有特点,在常规剂量(0.15-0.30mg/kg),对顺铂引起的呕吐没有作用,但对脱水吗啡引起的呕吐有抑制作用，已经证明这是阻滞了多巴胺D2受体所致;而在高剂量(2mg/kg)也可