第十七章合成抗菌药物的分析详解说课材料

N
】-1，4苯并
噁嗪-6-羧酸
O
CH3
杂质C R1=COOH , R2=H , R3=CH3
N
N
杂质E R1=COOH , R2=F , R3=H
N
O
R3
CH3
H3C
O
N
O
杂质D
N
F COOH
COOH
10-氟-3-甲基-9-
（4-甲基哌嗪-
1-基）-7-氧-2， F
N
N
N
3-二氢-7H-吡啶 【1，2，3-de 】-1，4-苯并噁 嗪-6-羧酸
阴性--菌副（作G用-）少。，为在观体察内方稳便定，脱色后再用一种红色染料
如碱性蕃红等进行复染。阳革性兰菌氏仍染带色蓝反紫应色呈，蓝阴紫性色菌（则
被染上红色。
复染颜色）的细菌称为革兰
氏阳性细菌，用G+表示。
【发展概况与分代】
u 分代 u 第一代(1962-1969) 第二代(1969-1979)
优点： 灵敏度高、精密度好，可用于本类药物及其制 剂的含量测定
第二节 磺胺类药物
磺胺类药物
对医药的两大贡献
开创了用化学药物 治疗感染疾病的新纪元
使死亡率很高的细菌 性传染疾病得到控制
建立了 抗代谢学说
开辟了一条从代谢拮 抗寻找新药的途径
磺胺类药物的发现
1932年Domagk发现了百浪多息 对链球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用 为提高可溶性，降低毒性，合成可溶性百浪多息。
左氧氟沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
加替沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
司帕沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
莫西沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
喹诺酮类药物分类革--兰抗氏菌染活色反性应呈红色（复
染颜色）的细菌称为革兰氏 阴性细菌，用G-表示。
抗利革革酸兰兰、氏氏吡染阴咯色性米反菌 酸应药是物细（菌19分6类2-和19鉴69定年的）重：要萘性啶状酸。、它奥是索
（二）性质
羧基 酸碱两性 氮
碱性和酸性中有 一定的溶解度
具有共轭基团
溶解 性
在水和乙醇 中溶解度小
紫外吸收 光谱特性
有紫外吸收特性
左氟沙 星，有
旋光 性
氧氟 环丙 沙星 沙星
无
产生光 毒性
分解 反应
遇光可 分解
活性会 降低
与金属离 子反应
3,4位为羧基和酮羰基 的药物,与金属离子络
合
二、鉴别试验
188-4-年抗由菌丹谱麦窄医，师易创产立生的耐。药细性菌，先作经用碱时性间染短料结晶染色
，抗而革经兰碘氏液阳媒性染菌后药，物用（酒1精97脱0-色19，7在7年一）定：条西件诺下沙有星的、细吡 菌哌此酸色不被脱去，有的可被脱去，因此可把细菌分为两
大类--，对前肠者道叫、做尿革路兰感氏染阳有性效菌（G+），后者为革兰氏
X：C原子或杂原子
N：有取代基
B环：芳环、杂环（含取代基）
喹诺酮类药物分类-化学结构
OO
OO
OH
OH
NN
N
喹啉羧酸：诺氟沙星
OO
N
OH
NN
萘啶羧酸：依诺沙星
OO OH
N N
吡啶并嘧啶羧酸：吡哌酸
噌啉羧酸：西诺沙星
吡哌酸
喹诺酮类兴 味常见药物
诺氟沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
环丙沙星
喹诺酮类兴 味常见药物
第1代 差 小
中等
窄 泌尿系感染
(G-,除铜绿)
第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染
(G-,铜绿,部分G+)
第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌
)
第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染
(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌)
） 第三代(1980-1996)
第四代(1997-)
代表药 萘啶酸(nalidixic acid) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA
诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)
各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势
分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用
非水溶液滴定法
喹诺酮类药物具有酸碱两性的物质，而且大 部分该类药物为疏水性，在pH6-8范围类水溶 性较差，不能在水溶液中直接滴定。非水滴定 中，以碱量法最常用。
示例17-7
紫外分光光度法
分子结构中具有共轭体系，在紫外区有特征 性吸收。又它们具有酸碱两性特征，在碱性或 酸性中皆可溶解，并且稳定性良好。因此，可 利用吸收系数或对照品对照法进行含量测定。
N N
OO S NH2
O HN
N N
OO S NH2
H2N
NH2
NaO3S
SO3Na
可溶性百浪多息
基本结构－对氨基苯磺酰胺
1935年合成了对氨基苯磺酰胺 在体内体外都有抑菌作用
OO S NH2
H2N
40年代以后由于青霉素等抗生素的出现，磺胺类药物在化学治 疗药物中的地位下降。但青霉素稳定性差、耐药性、过敏等问题以 及磺胺类药物有抗菌谱广、疗效确切、可以口服，吸收较迅速等特 点，使得与抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)等合用可使抗菌作 用增强的磺胺类药物，仍为比较常用的抗菌药。
N
O
CH3
H3C O
杂质F
O CH3
4-【6-羧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-
7H-吡啶【1，2，3-de】-1，4-苯并噁嗪
-10-基】-1-甲基哌嗪-1-氧化物
四、含量测定
非水溶液 滴定法
紫外分光 光度法
高效液相 色谱法
分离模式多样、适用范围广、专属性强 、检测手段多样、灵敏度高、重复性好 、分析速度快等特点
工艺杂质 生产过程
降解杂质 贮运过程
原料、试剂 、中间体、 副产物、异
构体
贮藏、运输 、使用过程
中产生
氧氟沙
通过HPLC
星中有
杂质A 9，
法检查
关物质
10-二氟-3-
O
甲基-7-氧-2 ，3-二氢- F
O
COOH
杂质B R1=H , R2=F , R3=CH3
R2
R1
7H-吡啶源自文库1
，2，3-de F
与丙二 酸反应
喹诺酮类药物为叔胺化合物, 与丙二酸在酸酐中共热时,有
棕色
红色
紫色
蓝色
对叔胺有选择性,但 机理尚不清楚
紫外分 光光度
法
喹诺酮类药物分子结构具有 共轭体系,在紫外区有最大吸
收波长,可用来鉴别
TLC法 HPLC法
IR
展开,比移值,对照 保留时间,峰面积 红外
三、特殊杂质检查
杂质 来源
第十七章合成抗菌药物的分析详 解
第一节 喹诺酮类抗菌药
常见的氟喹诺酮类药物
OO F
OH
N N
F
N
培氟 沙星 OO OH
N
N
N
O
氧氟沙 星
OO F
OH
NN N N
依洛沙 星
OO F
OH
N
N
N
O
左氧氟 沙星
一、化学结构与性质
O
（一）化学结构 喹诺酮类结构通式
A、B环稠合而成
COOH
B
A
X
N
A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物