对我国创新性抗菌药物临床试验的思考

发布日期20071119

栏目化药药物评价>>综合评价

标题对我国创新性抗菌药物临床试验的思考

作者赵明赵德恒赵亚男

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赵明赵德恒赵亚男

一、引言

自1907年Gelmo首先报道、1935年Domagk第一个将合成磺胺类药物百浪多息（prontosil）应用于临床以来,抗菌药物的研发在整个药物研发中

占有重要地位。自2000年以来，有十多种创新抗菌药物上市，并且有多种

药物正处于研发之中，但也同样面临着研发周期缓慢、投入巨大、风险高等

问题。McMahon于1976年发表的统计结果表明，初筛有效率一般为二百

至五百分之一，其中，仅十分之一的药物被推荐进行临床研究，而完成临床

审评，能获准上市者又仅为后者的百分之五。总的来说，最后能正式批准的

新药，一般从几万个化合物中筛出一个。在美国，开发一个有临床应用价值

的新药需要消耗数亿美元。有人统计，1981年世界新药研发费用的投入为

52亿美元，平均每个上市新药的投入为1亿美元，到1996年世界药品研

发费用投入达到385亿美元，平均每个上市新药的投入为11.25亿美元。

据美国药品研究与生产协会2001年统计，美国制药公司新药研发费用的投

入为306亿美元，比2000年增长了18%，是1990年投资的3倍。有报道

说，美国生物制药公司研究开发费用占销售收入的比例已超过20%，个别

公司高达40%。从欧美发达国家来看，研发型制药公司通常将其年收入的

20%再次投入研发过程；而从一系列新化合物开始到上市一个新药，其机会

成本约8亿美元。此外，Drug Discovery Today 杂志2006年8月登载的

国际商业咨询公司Bain and Co.的分析表明，创新药物的平均研发周期长达

10－12年，费用已高达17－18亿美元，且研发费用升高的主要原因很大程度上缘于临床试验的高失败率。抗菌药物的研发也不例外，近期报道的3个喹诺酮类抗生素开发用了14～15年时间，其他抗生素分别用10～15年时间开发上市，时间不等。2000年前后的文献表明临床的高失败率多是由于较差的药物动力学性质、存在着安全性、有效性以及市场问题，其大致比例分别占27％、24％、25％和24％。在我国药物处于由仿制向创新转移的发展阶段，特别是药品管理当局自身的管理尚不足以正确引导研发，相关技术指导原则等法规配套要求尚未形成体系的现实情况下，而抗菌药物又是我国创新药物研发的热点（尤其是注射剂）之一，而在我国GCP、GMP、GLP 的不断发展、《药品注册管理办法》的贯彻执行、国家对药品研发和制造监管的深入、社会保障政策、创新药物研发薄弱以及临床试验存在的问题的现实情况下，如何降低临床试验的失败率，减少投入，降低风险，已经成为值得关注的关键问题。笔者在负责起草《抗菌药物临床试验技术指导原则》（2006年版）的过程中，结合我国多个2000年以来获准进行临床试验1.1类创新药抗菌物临床试验的评价实践，认为虽然抗菌物临床试验整体水平目前仍在国内处于较领先地位，但仍然面临着严峻的考验，对存在的问题进行探讨，对研发与评价进行交流。

二、面临的挑战

（一）亟待建立创新药物临床试验理念

自上世纪70年代末期我国陆续开展药物临床试验以来，随着对于药物研发过程的熟悉，对研发规律的理解和实践，特别是实施《GCP》及国际交流的广泛进行，进入本世纪以来，药物临床试验水平有了整体发展，初步做到了药物临床治疗与临床试验的本质区分，但是，这种发展目前尚不平衡，且临床试验尚未实现由临床验证向探索性临床试验突破，验证式、作业式的临床试验理念仍然体现于多个1.1类创新抗菌药物的临床试验中。笔者认为，建立创新药物临床试验理念，应特别注意以下几个问题。

首先是临床试验的目的性和价值。临床试验要以药物研发的立题为出发点，通过系统的试验来从临床角度体现立题的合理性，证明临床的应用价值，并以说明书的形式来体现研究结果，正确指导临床治疗，最终发挥应有的社会作用。因此，目标的设定、方案的制订和实施、结果的分析与评价等等均应以此为中心进行。

其次是临床试验的渐进性和和不断完善。对于创新药物而言，其化学结

构、作用靶点、使用对象、使用方法等均未知，虽然可以借鉴共性规律，但对于创新的个体而言，这些都需要通过探索来确定，通过循证来解决。因而，临床试验应为针对立题目的而进行的全方位的探索性试验，并应结合随时产生的具体问题不断进行调整，而这些又恰恰是不可预测的，必须在研究过程中不断完善，不能寄希望于某项研究或某次调整而实现整个目的，相反却是一系列相互补充相互完善的系统性试验，各个项目的目的和解决的问题可能不尽相同，其设计也需要根据具体的情况不断进行调整，各项试验常会交叉进行。早期试验的规模较小，侧重于探索病种、用药剂量和用法，为后期大规模、目的性明确的临床试验提供依据。后期试验侧重于按照早期试验探索出的病种、给药剂量和用法，确证对拟定适应症的有效性和安全性。在这些环节中，临床试验要遵循科学、个案处理原则，体现对病种和剂量等的探索，回答安全性和有效性的相关问题，并在把握药物特性、剂型、疾病状态及人群差异，并在试验设计、药物选择、伦理考虑、指标设定、时间点确定、结果关联分析等各个方面体现抗菌药物特点。

再者，不断增强风险意识，尽可能降低风险。创新药物临床试验的风险性极高，试验项目错综复杂，而研究手段又比较单一，特别是国内目前的现状，所面临的风险可能比先进国家进行同品种临床试验要面临的风险更高。因而，重视研发的普遍规律、注重经验积累的同时，尚需真正与时俱进，及时并充分借鉴国际领先的技术要求和结果，从研发的本质需要出发，不过多依靠法规的原则性要求。

还有不断增强自我评价意识。作为研究者，最了解药物的实际情况，在实事基础上所做出的科学评价对于药物利弊分析、开发导向、应用的定位等等均具有最打的话语权。一个好的研究者必须同时是一个优秀的评价者。只研究不评价，只罗列数据不进行分析判断，只报告不考虑社会价值等现象层出不穷，并正丧失发现有价值创新药物的良机。

（二）亟待建立药物临床试验的整体思路

创新药物临床试验是一项复杂的系统工程，在起始之初，建立整体的试验思路，确定试验策略，区分不同阶段的任务和研究目的，循序渐进，不断推进，直至实现试验目的。这种整体思路要求必须深入了解实验的全过程。我们所熟悉的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的划分尚不足于独立体现，其主要缺陷在于：1）各期研究之间会出现明显的时间空隙，无形之间延长了整个药物研发的时间；2）在I，II期研究中尚未对药物获得充分了解的情况下，