甲硝唑合成报告

甲硝唑合成报告

一、概述

甲硝唑为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末；片剂为白色或类白色片。有微臭，味苦而略咸。本品在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶解。熔点本品的熔点为159～163℃

二、技术路线

1、2-甲基咪唑合成

1.1 2-甲基咪唑分离提取精制CN1030756 常州药物研究所

在具有冰盐水冷却的反应瓶中，分别投入含量30%乙二醛21kg,40%的乙醛13g和滴加25%的氨水16.5kg维持反应温度20℃左右约反应0.5h，然后加入浓度98%的硫酸9.5kg调节PH1～2，减压蒸除未反应醛，再加入固碱7KG，调节PH8～10.5.静置分出油层。油层分别用氯仿38kg,15kgm,13kg抽提三次，蒸出氯仿，离心分去母液，得米黄色结晶5.5kg，收率78%。1.22-甲基-5-硝基咪唑合成工艺的研究-韦文业

合成2-甲基咪唑阶段，摩尔比n（乙二醛）∶n（乙醛）∶n（氨）=1∶1.10∶2.45，反应温度20～30℃，反应时间30min；

1.32-甲基-5-硝基咪唑的合成-李五元

将16g乙醛补加到上述制得的氧化液中，使乙醛与乙二醛摩尔比为1．2：l，然后在搅拌下滴加由170g碳酸氢铵和240 g水形成的溶液，控制滴加温度20℃，滴加完毕升温至30℃，

反应4 h，即得到含2-甲基咪唑的溶液。

乙醛、乙二醛的化学性质较活泼，易发生氧化、聚合、缩合反应。通过实验发现，碱的强度、反应温度、时间、乙醛与乙二醛的配比对2-甲基咪唑收率（以乙二醛计)有较大的影响，固定其它条件与实验步骤与前述相同，分别改变碱的种类、反应温度、时间、乙醛与乙二醛的配比进行条件实验。

(1)不同种类的碱对环合反应的影响结果如下：

碱NaOH 氨水碳酸铵碳酸氢铵

2-甲基咪唑收率(％) 56.7 79.2 83.1 86.5

注：滴加碱量均为2.15mol，浓度均为20％

由上述结果可知，加入碱的碱性越强，乙醛、乙醛自身缩合等副反应越严重，2-甲基咪唑收率越低，适宜的碱为碱性较弱的碳酸氢铵。

(2)反应温度对环合反应的影响结果如下：

温度(℃) 20 25 30 35 40 50

2-甲基咪唑收率(％)68.2 78.1 86.7 86.2 82.1 72.5

由上述结果可知，温度过高或过低，收率均低，适宜的温度是30～35℃，另外反应温度过高，副反应多，杂质多，反应液显褐色，给硝化反应的合成及后离提纯带来困难。

(3)反应时间对环合反应的影响结果如下：

反应时间(h) 1 2 3 4 5

2-甲基咪唑收率(％)51.7 63.4 74.8 86.7 86.9

由上述结果可知，随着反应时间的增加，收率提高，当反应时间4 h后收率提高已非常缓慢，适宜的反应时间为4 h。

1.4 甲硝唑合成工艺研究——何洁明

将30%乙二醛21kg、40%乙醛13kg投入50L反应锅中，在20℃以下滴加25%氨水16.5kg。滴加毕，维持反应温度0.5h，加入98%硫酸至酸性，减压蒸馏除水和未反应的醛，加碱至碱性，用氯烷提取3次，蒸除氯烷至近干，离心分离母液得米黄色结晶25.5kg，MP140～142℃从母液中可回收21.35kg，MP138.5～141℃，收率：77%。

1.5由乙二胺合成甲硝唑（1989，俄文）

为制备2-甲基-2-咪唑啉(1)，乙二胺与AcOH生成乙二胺的二醋酸盐，蒸馏去水转化为N，N一二乙酰基乙二胺。后者不必分离用生石灰处理得2-甲基咪唑啉。这种物质在镍或瑞尼镍存在下，脱氢生成2-甲基-2-咪唑啉

作者还改进了2-甲基咪唑啉的硝化和2-甲基-2-咪唑啉的羟乙基化。在Na

2SO

4

。和NaHSO4

存在下，用HNO

3和H

2

SO

4

.混合物硝化2-甲基咪唑啉，将2-甲基-2-咪唑啉的收率提高到63～

66%。2-甲基-2-咪唑啉的经乙基化是在H

3PO

4

和AcOH组成的均一介质中，用环氧乙烷实现甲

硝唑的合成。

2、2-甲基-5-硝基-咪唑

2.1 2-甲基-5-硝基咪唑的合成——-李五元

减压浓缩、冷却2-甲基咪唑溶液，滴加100ml浓H

2S0

4

，控制温度不超过65℃，再滴加

由74ml浓HN0

3

、43.5g尿素和168ml水的混合溶液，控制温度不超过70℃，滴加完后升温至100℃再滴加75.5ml浓硝酸，然后升温回流2 h，冷至室温，氨水中和至pH=4，过滤、水洗、干燥得79.8g 2-甲基-5-硝基咪唑，熔点250～253℃(文献值251～253℃)环合、硝化两步反应收率为75．5％(以乙二醛计)，总收率44％(以乙醛计)。

2.2 2-甲基-5-硝基咪唑合成工艺改进——沙耀武

在500mL四口瓶中加入硝酸(67%)40mL,搅拌下加入1g尿素、10g硫酸铵。反应液温度降低到室温后慢慢加入20g 2-甲基咪唑。然后升温滴加硫酸。70～90℃滴加9mL,90～120℃滴加18mL,120～130℃滴加9 mL,滴加完毕升温到140℃反应1h。补充10mL混酸[硫酸∶硝酸=2∶1(V)]后继续反应2h。将反应液降温到室温后加入200mL水,搅拌5m in后用氢氧化钠调节pH 为3.8左右。冷却到30℃以下后过滤、适量水洗、干燥。得产品24.5 g,熔点为252.5～254℃,含量99.5%以上,收率90.7%。

2.3 2-甲基-5-硝基咪唑合成工艺的研究——韦文业,施先义

在装有搅拌装置、温度计、滴液漏斗的1000mL干净的三口烧瓶中，加入氨水，用碎冰冷却至5℃以下开始滴加乙醛，控制温度在20～25℃，滴加完毕，将温度缓慢升至25～30℃，