分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗

7
肿瘤分子靶向治疗面临的挑战


如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向 药物的潜能？ 如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？ 肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长， 可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分 肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基 因 。 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠 抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗 体才是单抗药物的发展目标。
表达
10
GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变
KIT
PDGFRA
79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA突变。
总突变率: 87.4%
外显子 9 (11%)
细胞膜
外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 17 (0.5%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
Patients harboring Kit exon 11 mutations
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 O N 67 118 68 130 1 2 3 11 22 4 Treatment 400 mg 800 mg Number of patients at risk : 94 53 113 67 (years)
13
为CD117阴性）：PR>40%
ASCO 2005
基因型可指导Glivec的治疗剂量
外显子9 突变时，800mg更有效
14
ASCO 2005
基因型可指导Glivec的治疗剂量
外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。 而外显子11突变的患者可为每日400mg。
Progression free survival
药物
Endostatin （2006 NSCLC CHN） Bevacizumab （2004 CRC）
Gefitinib （2003 NSCLC）Erlotinib （2004 Trastuzumab（1998 bc） Cetuximab ( 2004 CRC 06 SCCHN ) Glivec（2002 CML， Sorafenib (2005 RCC) Vandetanib （2006 MTC ） Sunitinib(Sutent ) (2006 Rcc GIST) Rituximab(1996 NHL) Baxxar(2003) 4 Zavalin(2002 NHL)
9
伊马替尼治疗GIST的作用机制

伊马替尼占据了ATP在 KIT激酶区的结合位点 从而阻止了底物磷酸 化及信号转导 信号缺失抑制了细胞 的增殖和存活
激酶区
P ATP P P P
伊马替尼
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.
% 患者
7
(Imatinib mesylate 处方信息)
9
(Demetri et al)
15
(von Mehren et al)
34
(Blanke et al)
格列卫® (伊马替尼) 处方信息 Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472. von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608. 12 Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.
GIST） NSCLC
）
肿瘤分子靶向治疗策略
癌基因、抑癌基因 生长因子及其受体 肿瘤血管生成因子 蛋白激酶及信号传导通路 法尼基蛋白转移酶 端粒及端粒酶 DNA 拓扑异构酶 泛素化途径调控因子 DNA引物酶 组蛋白去乙酰化酶等
5
找到正常细胞与 癌细胞之间的生 化与分子差异作 为靶点
肿瘤分子靶向治疗策略
Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007
15
16
17
Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌
IDEAL1
既往接受1个含
铂方案化疗的局 部晚期NSCLC
（n＝209）
IDEAL2 既往接21个以上 含 铂和泰索帝方案 化 疗的局部晚期 NSCLC （n＝209）
Erlotinib单药二线治疗NSCLC (NCIC CTG)试验
N=731 IIIB/IV期， PS 0-3，既往1-3个方案 中位年龄 61y M 64% PS 0-1 67% 2个方案50% 含铂93%，泰素 37%
中心、分期、PS 、 对化疗反应、化疗方 案数、含铂---分层
安慰剂组
2:1
随机
Iressa 250 mg /每天
Response rate Safety profile
Iressa 500 mg /每天
直至疾病进展或不能耐受的毒性
18
IDEAL: tumour response rate
Patients 60 with CR or PR (%) 50
40 30 20 10 0
主要终点：OS 次要： PFS、RR、 QOL、毒性 Tarceva组
Shepherd, et al PASCO 2004; A7022 22
TARCEVA二线结果
Tarceva N=488 OS PFS TTDS咳 6.7m 2.23m 4.9m Placebo N=243 4.7m 1.84m 3.68m Hazard ratio P 0.73 0.61 0.001 <0.001 0.04
6

分子靶向治疗药物分类

按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化 合物。 单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、 IMC-Erbitux和Avastin等 小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、 sorafenib、sutent等
中位随访时间 (月)
GIST的突变类型与 患者对格列卫治疗的反应
（1）KIT外显子11突变患者：受益
率（SD＋PR）>90%, 其中PR为 87% （2）KIT外显子9突变患者：受益率 >70%，其中PR48% （3）无KIT和PDGFR突变患者：受 益率近40%，没有PR和CR病人
（4）PDGFR突变患者（病理诊断
TTDS-dyspnea
TTDS-pain
4.73m
2.79m
wk.baidu.com
2.89m
1.91m
23
0.01
0.02
Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌 NCIC-CTG Study PA.3
24
NCIC-CTG Study PA.3 Drug Administration
25
26
27
NCIC-CTG Study PA.3 Tumor Respomse
外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%)
细胞膜
外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 17 (0.5%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%)
细胞质 外显子 18 (6.3%)
11
伊马替尼治疗GIST：
随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善
确认的客观缓解率
400 mg/d (n=73) 70 60 50 40 30 20 10 0 600 mg/d (n=74)
58
49 43 33 62 65 67 66

设计理想的靶向抗肿瘤药物 *与靶分子高特异结合； *高亲合力； *分子量小易在瘤组织内通透； *稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期; *与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。
由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这 就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高 疗效与患者的生活质量。
20
Total
3%
19% 13% 4% 10%
EGFR 的突变可预测对Iressa的疗效
Somatic mutation in the TK domain of the EGFR Gene Small, in-frame deletion or amino acid substitutions clustered around the ATP-Binding pocket of the TK domain
28
NCIC-CTG Study PA.3 Adverse Events
29
NCIC-CTG Study PA.3
30
NCIC-CTG Study PA.3
31
GIST中 KIT 和 PDGFRA 突变
KIT
PDGFRA
79.9%Kit突变, 7.5%PDGFRA 突变。
总突变率: 87.4% 外显子 9 (11%)
Progression free survival
Patients harboring KIT exon 9 mutations
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 O 26 21 N 27 31 4 8 12 16 20 4 14 24 3 9 28 1 8 32 0 6 Number of patients at risk : 14 10 9 6 26 21 20 18 (months) 36 Treatment 400 mg 800 mg
2
细胞毒药物: 依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死
亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。
靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病
因，选择性强。
protein
Cytoplasm DNA mRNA Antisense DNA
3
分子靶点药物与实体瘤(已上市)
靶点
Angiogenesis
EGFR/ HER2 Bcr-Abl RAF/MEK/ERK /VEGF /PDGF EGFR/VEGFR/RET VEGF-R1-/PDGFR-β /KIT/FLT-3/RET MEK CD20
ZD1839 250 mg/day CR, complete response; PR, partial response
19
IDEAL1 IDEAL2
18.4
11.8
19.0
8.8
ZD1839 500 mg/day
Iressa获益病人
女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC Ideal 2 250mg 500mg Men 3% 3% Woman 24% 16% Adeno 14% 12% Non-adeno 6% 2% Total 12% 9%
分子标志物引领下的 恶性肿瘤靶向治疗
2012
WHO 2000年
全球新诊断癌症 发展中国家 发达国家 1000万人 530万人 470万人
预计2020年
全球癌症生存者
全球年新发病率 发展中国家占 全球年死亡患者 发展中国家占
3000万人
1530万人 930万人（61％） 980万人 670万人（68％）
EGFR mutation demonstrated enhanced TK activity in response to EGF and increased sensitivity to inhibition by gefitinib
Thomas 21 J.et al, N Engl J MED 350;21 May 20,2004
8
小分子靶向药物



作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化 合物； 目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂， 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶 功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激 酶抑制剂等。 小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶 磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。