单基因遗传病--常染色体显性遗传病

一、概述
下列哪些是单基因遗传病的遗传方式（ ）
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图 1.2 系谱图
二、常染色体显性遗传病
如果疾病的致病基因位于第 1 到 22 号染色体上，其遗传方式是显性的，即杂合时可以发病，这种疾病称为常染色体显性遗传病。

其常见婚配类型是一个患常染色体显性遗传病的患者和一个表型正常的人结婚，其后代会有 50% 遗传到致病基因，50% 遗传到正常基因的染色体（图 2.1 ）；另一种情况是常染色体显性遗传新生突变，即两个正常的人婚配，生出患病的子代（图 2.2 ）。

（一）常染色体显性遗传的系谱特征
合子，只是出现根腱部的腱黄瘤（图 2.8 ），症状比患者轻，血胆固醇也比患者（纯合型）低，由于症状较轻，发生动脉粥样硬化、冠心病的时间会相应的晚一些（二三十岁、三四十岁）。

（ 2 ）短肢侏儒症
另外较常见的是短肢侏儒，此类病人大多为软骨发育不全，其特征是头部较大，前额突出，面中部发育不良，躯干相对较长，同时有 O 型腿（膝内翻），手指伸开后呈车轮状或者称三叉手；同时患者的腰椎明显前突（图 2.9 ）。

其基因改变是明显的杂合改变，此类患者是可以生存的。

图 2.9 软骨发育不全的杂合表现
图 2.10 是软骨发育不全的纯合改变，此类患者骨骼严重畸形，在宫内时胸廓很小，所以因为呼吸窘
图 2.11 三节拇指并多指患者图 图 2.12 三节拇指并多指患者母亲
图 2.13 三节拇指并多指系谱图
图 2.14 是 A 型轴后多指的系谱，四代出现 1 个患者（图 2.15 ），患者的父亲母亲无任何表型，但子代出现患者，说明其是不外显患者。

轴后多指的额外指在小指一侧，A 型的额外指发育良好，与第 5指形成关节，外显率可达 75% ；B 型的额外指发育不良，常常只形成一个皮肤赘，外显率为 65% 。

图 2.14 A 型轴后多指的系谱图 图 2.15 A 型轴后多指患者
（ 2 ）表现度
导致不规则显性的另一个原因是表现度。

表现度是指致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。

如果致病基因表达强，引起的表型重，如果表达不强，引起的表型会相对较轻。

图 2.16 是Ⅰ型并指，一个家系的三个不同患者，其携带的致病基因完全相同，但其表现度截然不同。

第一个患者的手是正常的（ A ），但脚有并指（ B ）；第二个患者的手指和脚趾均出现了并指（ C 、 D ）。

图 2.16 Ⅰ型并指患者
马凡综合征（ Marfan ）为原纤蛋白 (fibrillin) 异常，此蛋白是结缔组织的重要组成部分。

其所有症状均与结缔组织的延伸有关，主要受累器官为骨骼、眼、心血管系统，一个家族中的不同患者也可能有不同器官不同程度的损害。

图 2.17 是马凡综合征的家系图，在此家系中，其成员携带的致病基因突变相同，但表现度各有不同。

所以如果有表现度差异的疾病，需要问诊其父母和做进一步检测。

马凡综合征患者一般表现为（图 2.18 ）：身材较高、脸长、手大；患者的手指和脚趾均显示有细长的改变，脊柱出现侧弯、漏斗胸、关节过深，关节柔韧度好，表现为拇指症（手握拳的时拇指能伸出）；患者的眼睛一般较大，经常有晶状体脱位，常表现为近视。

图 2.17 马凡综合征家系图
图 2.18 马凡综合征患者
另外一个表现度差异较大且相对常见的常染色体显性遗传病为成骨不全症。

I 型成骨不全症(osteogenesis imperfecta type I) 为 I 型胶原α链异常，主要表现为骨折、蓝色巩膜和进行性传导性耳聋。

图 2.19 是 I 型成骨不全症 患者的 X 光片，由于大腿股骨近侧反复骨折造成股骨明显弯曲；图2.20 是典型的的蓝巩膜表现患者。

图 2.21 为 I 型成骨不全症 家系图，可看到此家族 3 代有 6 个患者，其症状及轻重各不相同。

图 2.19 I 型成骨不全症患者的 X 光片 图 2.20 I 型成骨不全症患者蓝巩膜表现
图 2.21 I 型成骨不全症家系图
另外，相对常见的常染色体显性遗传病是神经纤维瘤病。

诊断神经纤维瘤病的指标是身体上有 6 个以上的牛奶咖啡斑。

患者除皮肤的改变外（图 2.22 ），经常还会影响到神经系统和脏器的功能，但其轻型患者仅表现皮肤的牛奶咖啡斑。

这些均提示了遗传病有表现度的差异。

4 、延迟显性
在常染色体显性遗传病，特别是神经系统遗传病里面常见一种现象称延迟显性。

延迟显性指 杂合子(Aa) 在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来，也称为晚发。

其典型病例为 Huntington 舞蹈病，也称为遗传性舞蹈症。

本病多在 30-40 岁发病，为大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶；患者有不自主的舞蹈样运动，并合并肌强直及进行性智能减退。

图 2.22 神经纤维瘤病
图 2.23 Huntington 舞蹈病系谱图
图 2.23 为 Huntington 舞蹈病的系谱图（ 示遗传印记患者右上方的数字为发病年龄） ，从中可看出：第一，家族中每代均有患者出现，且男女患者均有；第二，每代女性患者无年龄差异，而代代相传的男性患者，发病年龄越来越早，症状越来越重。

所以对于遗传咨询，女性患者和男性患者，其后代发病严重程度和发病年龄的评估均不同。

这种差异称为 遗传的不稳定性。

Huntington 舞蹈病的 致病基因编码区内有（ CAG ）的三核苷酸重复，正常人重复 11-34 次，平均 20 次，患者重复 42-100 次，平均46 次。

三核苷酸重复序列是不稳定的，在精子发生过程中，有近 70% 的突变频率使它从 (CAG) 40 扩展到 (CAG) 75 ，因此称为动态突变 (dynamic mutation) 。

随着重复次数的增多，在传递过程中出现动态改变，导致后代的病症比亲代更加严重。

三核苷酸重复在人类中间是特有的，并非都致病。

三核苷酸重复是人类中特有的，它可以发生在基因内部被翻译，或在基因外位于非翻译区，它们在种系传递中是不稳定的。

未受累的人应携带一个前突变，在传递给下一代时转变为全突变。

因此，突变的效应在同一家系中不同受累个体有不同的表现度。

三核苷酸重复突变在神经系统疾病中比较常见，如 Huntington 舞蹈病、 fragile X 综合征、强直性肌萎缩和脊髓小脑共济失调。

致病基因可以位于这常染色体上，也可以位于 X 染色体上，表 2 是比较常见的几种三核苷酸重复突变所导致的疾病。

表 2 常见的三核苷酸重复突变所导致的疾病
图 2.24 强直性肌营养不良三代患者
图 2.24 是强直性肌营养不良一家三代患者，症状均较轻，但可以看出一代比一代严重。

强直性肌营养不良主要的表现是先从面部开始，患者面颊、脖子、手的肌肉开始消瘦且很难恢复，渐进性无力，眼睑下垂，发展成强直即成为所谓的面具脸；同时心肌、平滑肌均会受到损害，另外还有白内障、免疫球蛋白异常、智力障碍。

强直性肌营养不良的基因检测显示（图 2.25 ），轻症患者的片段的重复不多，长度是1KB ，重症患者达到 2.5KB ，重复次数明显增多，如果到了 4KB ，成为新生儿即可发病。

一些遗传病在连续几代中有发病年龄越来越早，且病情越来越严重的现象称为早发现。

如Huntington 舞蹈症患者的致病基因如果是从父亲传来，经过几代男性的传递后，可使患者在 20 岁前发病且病情严重；如果是从母亲传来的，则发病晚，多在 40 岁以后发病且病情较轻。

肌强直性肌营养不良，致病基因从母亲传来，则发病越来越早，且病情严重。

上述两个疾病，基因是来自父方或者母方产生了不同的表型。

由于基因来自父方或母方而产生不同的表型现象称为遗传印记。

可能是该基因在某一性别中受到修饰（如 DNA 甲基化）的结果。

遗传印记一般发生在哺乳动物的配子形成期，并且是可以逆转的。

它不是一种突变，也不是永久性的变化。

印记持续在一个个体的一生中，在下一代配子形成时，旧的印记可以消除并且发生新的印记。

但有的纯印记不一定是常染色体，因而不一定遵循孟德尔遗传。

典型的遗传印记疾病是 PRADER-WILLI 综合征。

患者表现为 智力低下，过度肥胖，身材矮小，通常是手小足小， 有时外生殖器发育不良（图 2.26 ）。

患者出生的头几个月无力、无法吃奶，如果不能精心喂养，其生命可能出现障碍；但一旦到 6 个月后，患者的食欲开始缓慢转好，两三岁时往往成为肥胖儿童，症状也从此开始，表现为严重的食欲亢进，无饱感，肌张力低下，反射较弱。

因此对于此类患者的治疗是严格控制饮食，其次是生长激素治疗。

图 2.26 PRADER-WILLI 综合征患者
遗传印记疾病另外一种病为 ANGELMAN 综合征（图 2.27 ），其临床表现为特殊面容，大嘴，呆笑，红面颊，步态不稳，癫痫和严重的智力低下。

其相对 PRADER-WILLI 要严重一些，两种疾病的致病原因均来源于染色体上的同一段区域。

图 2.27ANGELMAN 综合征患者
PRADER-WILLI 综合征和 ANGELMAN 综合征均为染色体 15q11-13缺陷，如果父源缺失即出现 PRADER-WILLI 的征象，母源缺失，即出现 ANGELMAN 综合征。

这 2 个病显示来自父源和母源的基因功能的不同。

从图 2.28 的典型检测也可看出： PRADER-WILLI 患者的染色体只有一个来自母亲的条带，而父源的缺失； ANGELMAN 综合征患者是母源的缺失，只有一个来自父亲的条带。

图 2.28 PRADER-WILLI 综合征和 ANGELMAN 综合征的染色体检测
图 2.29 脊髓小脑性共济失调患者
另一种常染色体显性遗传病是 脊髓小脑性共济失调 (SCA) ，其在神经科较常见，也会对患者造成很
从典型病例可以更好的理解各个类型不同的遗传规律，遗传方式的特点等，其。