5-多肽蛋白类药物的长效注射微球突释控制技术研究进展
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此外，聚合物分子量也影响水分渗入骨架的速 率。聚合物分子量大，疏水性强，水分不易渗入聚合 物骨架，突释量减少。O'Hagan等［3］以单体组成比相 同（50∶50）、分子量不同（33000、58000 和 84000） 的 PLGA 为载体材料，制备卵清蛋白微球，测定结 果显示，突释量分别约为 90％、40％和 20％。 2.2.3 聚合物联用
复乳中的油相相当于一层半透膜，内水相和外 水相是半透膜两侧的溶液，当两侧溶液存在渗透压
差时，水分由低渗透压通过半透膜向高渗透压方向 迁移。由于内水相含有药物，渗透压高于外水相， 水分从外水相迁移至内水相，使内水相液滴变大。 冷冻干燥时易在微球内部和表面留下大量孔道，使 微球结构变得疏松，突释现象明显。
疏水性阻滞剂：疏水性阻滞剂可堵塞聚合物载 体吸水膨胀后产生的孔道，减慢水化速度，阻止药物 扩散。Lam 等［9］用喷雾冷冻干燥法制备了神经生长 因子 -PLGA 微球，在载体中分别加入 3％和 6％的 碳酸锌，可将突释率从 15％降低至 1. 5％和 1％。
甘油：加入甘油可使 PLGA 的玻璃化转变温度 降至 36. 7℃，在 37℃的体内环境下，微球表面的 孔洞会迅速消失，减少突释量。Yamaguchi等［10］采用 溶剂挥发法制备了胰岛素 -PLGA 注射微球。试验表 明，在油相中加入一定量的甘油，微球的突释由不加 甘油时的 57.6％降至 9. 7％。 2.3.3 外水相添加剂
采用复乳 - 溶剂挥发法制备多肽蛋白类药物微 球时，在内、外水相或油相中加入合适的添加剂，可 有效控制微球突释水平。 2.3.1 内水相添加剂
吐温 -20：多肽蛋白类药物可表现出较弱的两 亲性，可迁移聚集至油水界面，固化成球后就吸附在 微球表面或近表面。若在内水相加入乳化剂吐温 20，可与药物竞争聚集在油水界面，减少药物的聚 集，从而降低微球突释量。
摘要 ：综述了多肽蛋白类药物长效注射微球突释控制技术的研究进展。探讨了药物结构修饰、载体材料性质、添加剂、 制备工艺、微球粒径及载药量等方法对微球突释的影响。 关键词：蛋白质；缓释注射微球；突释；综述 中图分类号：R499 文献标识码：A 文章编号：1001-8255（2006）09-0639-05
为模型药物，采用 L-PLA 为载体材料制备了载药量 为 0. 45％的微球，结果显示 0. 5h 累积释放率高达 50％。如在 FUDR 的 3'、5' 位羟基上引入脂肪酰基 制成前药，再同法制成微球（以 FUDR 计，载药量 分别为 0.4％、2.1％、4.1％和 5.2％） ，24h 累积 释放率依次为 1％、5％、20％和 30％（ 以 FUDR 计）。由此表明，经结构修饰后，药物的水溶性降低， 制得的微球不仅载药量提高，同时突释量明显下降。 2.1.2 PEG 化修饰
突释效应对长效制剂而言，一般指第一天前后 迅速大量释放药物的现象，可用 24h 累积释药率表 示。国内外研究表明，多肽蛋白类药物的突释效应 多在 20 ％～30％，有时可能更高。短时间内释放 大量药物一方面可能导致体内血药浓度接近或超过 中毒水平，产生明显不良反应；另一方面也可能影 响后期释药水平而降低治疗效果。因此，突释效应已 成为多肽蛋白类药物长效注射微球推广应用的限制 性因素之一。 1 长效微球的释药机制
亲水性药物从聚合物微球中连续释放，主要取 决于聚合物的降解和药物的扩散。根据聚合物的降 解规律和机制，骨架微球中药物的释放可分为3个阶 段：①突释期，微球表面或近表面的部分药物迅 速释放；②缓慢释放期，药物通过扩散或缓慢迁 移的方式，由聚合物骨架溶蚀形成多孔结构缓慢释 放；③快速释放期，随聚合物的不断降解，骨架 结构破坏，药物出现第二次大量释放。
微球表面或近表面存在的药量越大，药物的水 溶性越好，微球内部越易形成孔道，或孔道对水的摄 取能力越强，微球的突释量就越高。微球表面或近表 面的药量，微球内部的孔道与所用的载体材料性质、 处方组成﹑工艺参数﹑微球粒径及载药量等因素有 关。 2 突释控制技术的研究进展
为降低多肽蛋白类药物长效注射微球的突释效 应，国内外学者开展了深入系统的研究与探讨。主要 途径包括：①通过结构修饰改善药物性质，控制药物 的迁移，降低微球表面或近表面的药量；②选择合 适的载体材料、加入添加剂、改进制备工艺或控制微 球粒径及载药量，使微球表面性质及微球结构发生 变化，减少微球表面或内部孔道的形成，阻缓药物向 微球表面或近表面迁移。 2.1 药物的结构修饰 2.1.1 制成前药
葡萄糖：一般认为 PLGA 的降解由 4 个过程组 成，即水合作用、初步降解、进一步降解和溶解。在 水合作用阶段，水性介质渗入聚合物基质中，导致聚 合物分子链松弛和玻璃化转变温度降低。在内水相 加入葡萄糖，能加快微球表面松弛 PLGA 链段的重 排，减弱 PLGA 的水合作用，从而降低突释。Wang 等［7］在奥曲肽 PLGA 微球中加入少量葡萄糖，突释 率由不加葡萄糖的（30 ± 20）％降至（8 ± 3）％。 2.3.2 油相添加剂
收稿日期：2006-03-22 作者简介：谢兰桂（ 19 81 ） ，女，硕士研究生，研究方向：缓控 释制剂。 E-mail：lgxie@imm.ac.cn 通讯联系人：刘玉玲（ 19 64 ） ，女，研究员，硕士生导师，从事 难溶性药物增溶方法及剂型改进等研究。 Tel：010-63159373， Fax：010-63017757 E- ma il：y lliu@ imm.a c .c n
微球表面的孔隙率和内部的致密度与突释效应 直接相关，而这两者又与聚合物分子量直接相关。分 子量高的聚合物溶液黏度大，形成的微球骨架密度 大，孔隙率低，突释小。Raman等［4］制备了吡罗昔康 PLGA 微球，控制微球粒径（10µm）和载药量（20％） 水平，考察PLGA分子量（或黏度）对微球体外释放的 影响。结果表明，5种分子量的PLGA（内在黏度分别
将 PLGA 和 PLA 等多种聚合物材料以适当的比 例混合，利用药物与聚合物亲和力的差异，控制药物 在微球中的分布，可起到降低微球突释量的作用。 Matsumoto等［5］以按不同比例混合的PLGA和PLA为 骨架材料，制备了顺铂微球。溶解在二氯甲烷中的 PLGA 与 PLA 浓度超过一定值时，PLGA 与 PLA 由 于不相容而出现相分离，亲水性的顺铂与PLGA的亲 和力较大，因此主要分布于 PLGA 层。当 PLA 比例 大于 PLGA 时，微球表面被无药层覆盖，药物分布 于微球内部，突释量仅为 10％；当 PLGA 比例大于 PLA 时，微球表面被含药层覆盖，药物分布于微球 表面或近表面，突释量为 25 ％。 2.3 添加剂的选用
长效注射微球已成为多肽蛋白类药物新型给药 技术研究的热点之一。采用可生物降解聚合物［ 如 聚乳酸（PLA），乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等］ 包裹药物制成注射用微球制剂给药后，药物随聚合 物的降解缓慢释放，可达到长效目的。该制剂可在几 周或几个月内以一定速率释药，维持有效血药浓度、 减少给药次数、增强疗效及提高患者依从性。并且由 于骨架材料可生物降解，减轻了局部刺激与不适。近 年来，国内外针对多肽蛋白类药物的长效注射微球 开展了大量研究，并取得了显著进展，国外已有注射 用亮丙瑞林、奥曲肽等缓释微球上市。但部分制品受 突释效应和药物稳定性的限制，仍处于实验室研究 水平。
ห้องสมุดไป่ตู้
为 0.17、0.39、0.59、0.82 和 1.08dl/g） 制得的微 球突释量分别为 78％、20％、14％、12％和 5％， 可见微球突释随聚合物载体分子量的增大而降低。 也有人提出“迁移”理论解释这一结果，即乳化时乳 滴中分布有大量的药物液滴，搅拌挥发有机溶剂时 乳滴绕搅拌浆做圆周运动，在离心力作用下乳滴中 的药物液滴向乳滴表面迁移，因此部分药物分布在 微球近表面；若采用分子量较高的聚合物载体，由于 其黏度高，溶剂挥发过程中，高分子量材料很快沉淀 固化，可阻止药物的迁移，减少微球突释。
多肽蛋白类药物的亲水性较强，因此突释效应 较严重。采用化学手段进行结构修饰，制成亲水性较 弱的前药，可减少因水溶性较大引起的突释。Seki 等［1］以水溶性好的 5-氟尿嘧啶 -2'-脱氧核苷（FUDR）
· 6 4 0 · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（9）
采用复乳 - 溶剂挥发法制备微球时，有大量油 水界面产生，多肽蛋白类药物由于具有较弱的两亲 性，可聚集在油水界面，快速溶出导致突释［2］。将 该类药物与 PEG 结合形成 PEG 化的多肽或蛋白质 后，PEG 链段可抑制药物在油水界面的聚集，使药 物更多地分布于内水相，同时 PEG化蛋白质的空间 体积增大，难以向微球表面或内部小孔扩散，从而降 低突释作用。Diwan 等［2］报道，将溶菌酶制成 PLGA 微球，1h 累积释放率高达 40％。若将溶菌酶接上 单甲氧基聚乙二醇（mPEG 5000），生物活性不变， 制成 PLGA 微球后 1h 累积释放率降至 6.4％。 2.2 聚合物性质 2.2.1 聚合物组成比
PLGA由乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）两种单体按 一定比例聚合而成，两种单体间的共聚比例会影响 微球骨架亲水性。在一定范围内随 GA 比例上升， PLGA 亲水性增强，对水分的摄取力提高，微球中 药物突释量增大；反之，药物突释量降低。O'Hagan 等［ 3］ 制备了卵清蛋白 PLG A 微球，考察相同分子 量、不同单体组成的 PLGA 对药物突释的影响。结 果表明，聚合物中 GA 比例由 50∶50 降至 75∶25， 微球中卵清蛋白的突释量由 40％减少至 20％。 2.2.2 聚合物分子量
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（9） ·6 3 9 ·
综述与专论
多肽蛋白类药物的长效注射微球突释控制技术研究进展
谢兰桂，刘玉玲 *
（中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050）
L- 精氨酸：L- 精氨酸与某些药物和 PLGA 之间 可能存在离子对作用，可增大 PLGA 黏度，降低微 球突释。Takada 等［8］制备了抗血小板药 GP Ⅱ b/ Ⅲa 拮抗剂（TAK-029）的 PLGA 微球。研究表明，L- 精 氨酸在含 PLGA 二氯甲烷中的溶解度较大，原因可 能与 L- 精氨酸 -PLGA 的离子对作用有关。该作用 可使 PLGA 溶液黏度增大 5.2 倍，在 L- 精氨酸-PLGA 溶液中加入无定形 TAK-029，PLGA 溶液黏度增大 44 倍。体外试验表明，油相加 2.0％与不加 L- 精氨 酸制得的微球包封率分别为 89％和 91％，突释率 分别为 20％和 12％。
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（9） ·6 4 1 ·
Rojas 等［6］采用复乳-溶剂挥发法制备了牛β-乳 球蛋白（BLG）的 PLGA 微球，并考察了在内水相中 加入吐温 -20 对突释的影响。结果表明，不加吐温 20 时，微球在 2min 的突释量达到 23％，加入 8 倍 BLG 摩尔量的吐温 -20 时，突释率降至 1％。
在外水相加入增加渗透压物质后，内外相渗透 压差减小，从外水相迁移至内水相的水分减少，冷冻 干燥过程中形成的孔道少，微球表面光滑，内部结构 致密，药物不易快速释放，突释量降低。
Pistel 等［11］制备了牛血清白蛋白（BSA）-PLA 微 球，考察在外水相加入氯化钠对突释的影响。结果表 明，与不加氯化钠的处方相比，微球 6h累积释放率 由 30％降至 10％以下。 2.4 油相溶剂的选择
复乳中的油相相当于一层半透膜，内水相和外 水相是半透膜两侧的溶液，当两侧溶液存在渗透压
差时，水分由低渗透压通过半透膜向高渗透压方向 迁移。由于内水相含有药物，渗透压高于外水相， 水分从外水相迁移至内水相，使内水相液滴变大。 冷冻干燥时易在微球内部和表面留下大量孔道，使 微球结构变得疏松，突释现象明显。
疏水性阻滞剂：疏水性阻滞剂可堵塞聚合物载 体吸水膨胀后产生的孔道，减慢水化速度，阻止药物 扩散。Lam 等［9］用喷雾冷冻干燥法制备了神经生长 因子 -PLGA 微球，在载体中分别加入 3％和 6％的 碳酸锌，可将突释率从 15％降低至 1. 5％和 1％。
甘油：加入甘油可使 PLGA 的玻璃化转变温度 降至 36. 7℃，在 37℃的体内环境下，微球表面的 孔洞会迅速消失，减少突释量。Yamaguchi等［10］采用 溶剂挥发法制备了胰岛素 -PLGA 注射微球。试验表 明，在油相中加入一定量的甘油，微球的突释由不加 甘油时的 57.6％降至 9. 7％。 2.3.3 外水相添加剂
采用复乳 - 溶剂挥发法制备多肽蛋白类药物微 球时，在内、外水相或油相中加入合适的添加剂，可 有效控制微球突释水平。 2.3.1 内水相添加剂
吐温 -20：多肽蛋白类药物可表现出较弱的两 亲性，可迁移聚集至油水界面，固化成球后就吸附在 微球表面或近表面。若在内水相加入乳化剂吐温 20，可与药物竞争聚集在油水界面，减少药物的聚 集，从而降低微球突释量。
摘要 ：综述了多肽蛋白类药物长效注射微球突释控制技术的研究进展。探讨了药物结构修饰、载体材料性质、添加剂、 制备工艺、微球粒径及载药量等方法对微球突释的影响。 关键词：蛋白质；缓释注射微球；突释；综述 中图分类号：R499 文献标识码：A 文章编号：1001-8255（2006）09-0639-05
为模型药物，采用 L-PLA 为载体材料制备了载药量 为 0. 45％的微球，结果显示 0. 5h 累积释放率高达 50％。如在 FUDR 的 3'、5' 位羟基上引入脂肪酰基 制成前药，再同法制成微球（以 FUDR 计，载药量 分别为 0.4％、2.1％、4.1％和 5.2％） ，24h 累积 释放率依次为 1％、5％、20％和 30％（ 以 FUDR 计）。由此表明，经结构修饰后，药物的水溶性降低， 制得的微球不仅载药量提高，同时突释量明显下降。 2.1.2 PEG 化修饰
突释效应对长效制剂而言，一般指第一天前后 迅速大量释放药物的现象，可用 24h 累积释药率表 示。国内外研究表明，多肽蛋白类药物的突释效应 多在 20 ％～30％，有时可能更高。短时间内释放 大量药物一方面可能导致体内血药浓度接近或超过 中毒水平，产生明显不良反应；另一方面也可能影 响后期释药水平而降低治疗效果。因此，突释效应已 成为多肽蛋白类药物长效注射微球推广应用的限制 性因素之一。 1 长效微球的释药机制
亲水性药物从聚合物微球中连续释放，主要取 决于聚合物的降解和药物的扩散。根据聚合物的降 解规律和机制，骨架微球中药物的释放可分为3个阶 段：①突释期，微球表面或近表面的部分药物迅 速释放；②缓慢释放期，药物通过扩散或缓慢迁 移的方式，由聚合物骨架溶蚀形成多孔结构缓慢释 放；③快速释放期，随聚合物的不断降解，骨架 结构破坏，药物出现第二次大量释放。
微球表面或近表面存在的药量越大，药物的水 溶性越好，微球内部越易形成孔道，或孔道对水的摄 取能力越强，微球的突释量就越高。微球表面或近表 面的药量，微球内部的孔道与所用的载体材料性质、 处方组成﹑工艺参数﹑微球粒径及载药量等因素有 关。 2 突释控制技术的研究进展
为降低多肽蛋白类药物长效注射微球的突释效 应，国内外学者开展了深入系统的研究与探讨。主要 途径包括：①通过结构修饰改善药物性质，控制药物 的迁移，降低微球表面或近表面的药量；②选择合 适的载体材料、加入添加剂、改进制备工艺或控制微 球粒径及载药量，使微球表面性质及微球结构发生 变化，减少微球表面或内部孔道的形成，阻缓药物向 微球表面或近表面迁移。 2.1 药物的结构修饰 2.1.1 制成前药
葡萄糖：一般认为 PLGA 的降解由 4 个过程组 成，即水合作用、初步降解、进一步降解和溶解。在 水合作用阶段，水性介质渗入聚合物基质中，导致聚 合物分子链松弛和玻璃化转变温度降低。在内水相 加入葡萄糖，能加快微球表面松弛 PLGA 链段的重 排，减弱 PLGA 的水合作用，从而降低突释。Wang 等［7］在奥曲肽 PLGA 微球中加入少量葡萄糖，突释 率由不加葡萄糖的（30 ± 20）％降至（8 ± 3）％。 2.3.2 油相添加剂
收稿日期：2006-03-22 作者简介：谢兰桂（ 19 81 ） ，女，硕士研究生，研究方向：缓控 释制剂。 E-mail：lgxie@imm.ac.cn 通讯联系人：刘玉玲（ 19 64 ） ，女，研究员，硕士生导师，从事 难溶性药物增溶方法及剂型改进等研究。 Tel：010-63159373， Fax：010-63017757 E- ma il：y lliu@ imm.a c .c n
微球表面的孔隙率和内部的致密度与突释效应 直接相关，而这两者又与聚合物分子量直接相关。分 子量高的聚合物溶液黏度大，形成的微球骨架密度 大，孔隙率低，突释小。Raman等［4］制备了吡罗昔康 PLGA 微球，控制微球粒径（10µm）和载药量（20％） 水平，考察PLGA分子量（或黏度）对微球体外释放的 影响。结果表明，5种分子量的PLGA（内在黏度分别
将 PLGA 和 PLA 等多种聚合物材料以适当的比 例混合，利用药物与聚合物亲和力的差异，控制药物 在微球中的分布，可起到降低微球突释量的作用。 Matsumoto等［5］以按不同比例混合的PLGA和PLA为 骨架材料，制备了顺铂微球。溶解在二氯甲烷中的 PLGA 与 PLA 浓度超过一定值时，PLGA 与 PLA 由 于不相容而出现相分离，亲水性的顺铂与PLGA的亲 和力较大，因此主要分布于 PLGA 层。当 PLA 比例 大于 PLGA 时，微球表面被无药层覆盖，药物分布 于微球内部，突释量仅为 10％；当 PLGA 比例大于 PLA 时，微球表面被含药层覆盖，药物分布于微球 表面或近表面，突释量为 25 ％。 2.3 添加剂的选用
长效注射微球已成为多肽蛋白类药物新型给药 技术研究的热点之一。采用可生物降解聚合物［ 如 聚乳酸（PLA），乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等］ 包裹药物制成注射用微球制剂给药后，药物随聚合 物的降解缓慢释放，可达到长效目的。该制剂可在几 周或几个月内以一定速率释药，维持有效血药浓度、 减少给药次数、增强疗效及提高患者依从性。并且由 于骨架材料可生物降解，减轻了局部刺激与不适。近 年来，国内外针对多肽蛋白类药物的长效注射微球 开展了大量研究，并取得了显著进展，国外已有注射 用亮丙瑞林、奥曲肽等缓释微球上市。但部分制品受 突释效应和药物稳定性的限制，仍处于实验室研究 水平。
ห้องสมุดไป่ตู้
为 0.17、0.39、0.59、0.82 和 1.08dl/g） 制得的微 球突释量分别为 78％、20％、14％、12％和 5％， 可见微球突释随聚合物载体分子量的增大而降低。 也有人提出“迁移”理论解释这一结果，即乳化时乳 滴中分布有大量的药物液滴，搅拌挥发有机溶剂时 乳滴绕搅拌浆做圆周运动，在离心力作用下乳滴中 的药物液滴向乳滴表面迁移，因此部分药物分布在 微球近表面；若采用分子量较高的聚合物载体，由于 其黏度高，溶剂挥发过程中，高分子量材料很快沉淀 固化，可阻止药物的迁移，减少微球突释。
多肽蛋白类药物的亲水性较强，因此突释效应 较严重。采用化学手段进行结构修饰，制成亲水性较 弱的前药，可减少因水溶性较大引起的突释。Seki 等［1］以水溶性好的 5-氟尿嘧啶 -2'-脱氧核苷（FUDR）
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采用复乳 - 溶剂挥发法制备微球时，有大量油 水界面产生，多肽蛋白类药物由于具有较弱的两亲 性，可聚集在油水界面，快速溶出导致突释［2］。将 该类药物与 PEG 结合形成 PEG 化的多肽或蛋白质 后，PEG 链段可抑制药物在油水界面的聚集，使药 物更多地分布于内水相，同时 PEG化蛋白质的空间 体积增大，难以向微球表面或内部小孔扩散，从而降 低突释作用。Diwan 等［2］报道，将溶菌酶制成 PLGA 微球，1h 累积释放率高达 40％。若将溶菌酶接上 单甲氧基聚乙二醇（mPEG 5000），生物活性不变， 制成 PLGA 微球后 1h 累积释放率降至 6.4％。 2.2 聚合物性质 2.2.1 聚合物组成比
PLGA由乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）两种单体按 一定比例聚合而成，两种单体间的共聚比例会影响 微球骨架亲水性。在一定范围内随 GA 比例上升， PLGA 亲水性增强，对水分的摄取力提高，微球中 药物突释量增大；反之，药物突释量降低。O'Hagan 等［ 3］ 制备了卵清蛋白 PLG A 微球，考察相同分子 量、不同单体组成的 PLGA 对药物突释的影响。结 果表明，聚合物中 GA 比例由 50∶50 降至 75∶25， 微球中卵清蛋白的突释量由 40％减少至 20％。 2.2.2 聚合物分子量
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（9） ·6 3 9 ·
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多肽蛋白类药物的长效注射微球突释控制技术研究进展
谢兰桂，刘玉玲 *
（中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050）
L- 精氨酸：L- 精氨酸与某些药物和 PLGA 之间 可能存在离子对作用，可增大 PLGA 黏度，降低微 球突释。Takada 等［8］制备了抗血小板药 GP Ⅱ b/ Ⅲa 拮抗剂（TAK-029）的 PLGA 微球。研究表明，L- 精 氨酸在含 PLGA 二氯甲烷中的溶解度较大，原因可 能与 L- 精氨酸 -PLGA 的离子对作用有关。该作用 可使 PLGA 溶液黏度增大 5.2 倍，在 L- 精氨酸-PLGA 溶液中加入无定形 TAK-029，PLGA 溶液黏度增大 44 倍。体外试验表明，油相加 2.0％与不加 L- 精氨 酸制得的微球包封率分别为 89％和 91％，突释率 分别为 20％和 12％。
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37（9） ·6 4 1 ·
Rojas 等［6］采用复乳-溶剂挥发法制备了牛β-乳 球蛋白（BLG）的 PLGA 微球，并考察了在内水相中 加入吐温 -20 对突释的影响。结果表明，不加吐温 20 时，微球在 2min 的突释量达到 23％，加入 8 倍 BLG 摩尔量的吐温 -20 时，突释率降至 1％。
在外水相加入增加渗透压物质后，内外相渗透 压差减小，从外水相迁移至内水相的水分减少，冷冻 干燥过程中形成的孔道少，微球表面光滑，内部结构 致密，药物不易快速释放，突释量降低。
Pistel 等［11］制备了牛血清白蛋白（BSA）-PLA 微 球，考察在外水相加入氯化钠对突释的影响。结果表 明，与不加氯化钠的处方相比，微球 6h累积释放率 由 30％降至 10％以下。 2.4 油相溶剂的选择