第8章 信号传递

细胞表面受体和细胞内受体
1、细胞内受体
细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传 递。主要位于细胞核中，也有的位于细胞质溶 胶。
具两个结构域：一个是与DNA结合的结构域； 另一个是激活基因转录的N端结构域。此外还 有两个结合位点，一个是配体结合位点；另一 个是与抑制蛋白结合的位点。
2、细胞表面受体 (cell surface receptor)

G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的 作用：

当α亚基与GDP结合时G蛋白处于关闭状态， 此时α亚基与βγ亚基呈三聚体状态。 α亚基结合GTP后处于开启状态，一方面 与βγ亚基分离，与特异蛋白结合，引起信号 转导；另一方面能催化所结合的GTP水解，恢 复无活性的三聚体状态。

G蛋白激活与失活的循环
第六章 细胞通讯与信号传递
The English poet John Donne:
“No man is an island.”
Learning Objectives:
1. Some of the basic characteristics of cell signaling 2. The types of signal molecules, receptors, molecular switches and effectors; 3. The different signal transduction pathways;

（1） 激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体 (Ri)：Rs结合Gs，激活腺苷酸环化酶活性；Ri结 合Gi ，抑制腺苷酸环化酶活性；
（2）刺激型G蛋白(Gs)或抑制型G蛋白(Gi)；

（3）腺苷酸环化酶(Adenylyl cyclase, AC)： 12次跨膜糖蛋白，是G蛋白的效应物，能催化ATP 生成cAMP，引起细胞应答。
（1）激素（hormone）

内分泌（endocrine）：由分泌细胞合成并 分泌到血液，包括肽类激素，类固醇激素，氨 基酸衍生物。特点：
A、最广泛的传递信息方式； B、通过血液循环系统传播，速度快； C、低浓度，10-8-10-12M； D、传输距离最远，覆盖整个生物体； E、长时效，血中微量激素足以维持长久作用。
一、 细胞通讯的基本特点
（一）两个容易混淆的概念

细胞信号传导（cell signaling）：细胞合成 和释放信号分子，并将信息传递给其它细胞的过程。 强调信号的产生与细胞间传送。 信号转导（signal transduction）：信号分 子与细胞表面受体作用，通过细胞内信使，引起细 胞应答反应的一系列过程。强调信号的接收与转换 方式和结果。
受体与配体间的作用具4个特征： (1)特异性；(2)饱和性；(3)高亲和力；(4)可逆 性。
根据受体在细胞中的位臵，将受体 分为： （ 1 ） 细 胞 表 面 受 体 (cell surface receptor)； （ 2 ） 细 胞 内 受 体 (intracellular receptor)。
（八）蛋白激酶与细胞应答
蛋白激酶是一类磷酸转移酶，作用是将 ATP 的磷酸基团转移到底物特定的氨基酸上，
使蛋白质磷酸化。 在信号转导中的作用：
（1）通过磷酸化调节蛋白质的活性。
（2）通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放 大，引起细胞应答。
二、细胞表面受体介导的信号转导
（一）离子通道型受体及其信号转导
细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传 递，可分：
(1) 离 子 通 道 耦 联 受 体 (ion-linked receptor)；
(2)G 蛋 白 耦 联 受 体 (G-protein linked receptor)； (3)酶联受体(enzyme-linked receptor)。

膜表面受体主要有三类
每种细胞都有独特的受体和信号转导系统， 细胞对信号的反应不仅取决于受体的特异性， 还与细胞的固有特征有关。 相同的信号可产生不同的效应，如Ach可 引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾 腺细胞分泌。
不同信号产生相同的效应，如肾上腺素、 胰高血糖素，都能促进肝糖原降解。
细胞持续处于信号分子刺激下的时候， 细胞通过多种途径使受体钝化，产生适应。 如： ①修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游 蛋 白 隔 离 ， 即 受 体 失 活 (receptor inactivation)。 ②暂时将受体移到细胞内部，即受体隐蔽 （receptor sequestration） ③通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解， 即 受 体 下 行 调 节 （ receptor downregulation）

（2）局部介质（local mediator）

旁分泌（paracrine）：由各类细 胞分泌到细胞外液的信号分子：细胞生 长因子；淋巴因子等。特点：通讯距离 短，仅几毫米，只能作用于周围细胞。

自分泌（autocrine）：细胞对自 身分泌的物质产生反应：前列腺素。
ห้องสมุดไป่ตู้
（3）神经递质 （neurotransmitter）
G 蛋 白 分 子 开 关

G蛋白耦联受体为7次跨膜蛋白，胞 外结构域识别并结合胞外信号分子，胞 内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活 性，在胞内产生第二信使，将胞外信号 跨膜转导到胞内。
G蛋白耦联受体包括多种神经递质、 肽类激素和趋化因子的受体，味觉、视 觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体亦 属这类受体。
（七）信号转导与第二信使
由细胞表面受体将细胞外信号(第一信使)转 换而成的细胞内信号称第二信使(secondary messenger)，是信号转导过程中第一个出现在细 胞质中的具信使作用的分子。作用是对胞外信号 起转换和放大 。 第二信使都是小的分子或离子。公认的第二 信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二酰 基甘油（DG），Ca2+被称为第三信使。
2、信号分子的共同特点
多细胞有机体中有几百种信号分子在细 胞间传递信息，包括蛋白质、短肽、氨基酸 衍生物、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物和气 体分子（NO）等。共同特点：
（1）特异性：只能与特定的受体结合； （2）高效性：几个分子即可触发明显的生物 学效应：级联放大； （3）可快速失活：完成信息传递后被降解或 修饰失去活性。


蛋白激酶A
cAMP 信号通 路与基 因表达

(5)环腺苷酸磷酸 二酯酶：可降解 cAMP生成5’-AMP， 起终止信号的作 用。
B、Gs调节模型

细胞处于静息状态时，Gs呈非活化态， α亚基结合GDP，腺苷酸环化酶无活性； 当激素与Rs结合→Rs构象改变→暴露出 与Gs结合位点并与Gs结合→ Gs的α亚基构象 改变→ GDP释放，结合GTP而活化→α亚基解 离→暴露出与腺苷酸环化酶结合位点→α亚基 与腺苷酸环化酶结合→腺苷酸环化酶活化→ ATP转化为cAMP。
（4）蛋白激酶 (Protein Kinase A，PKA)

由两个催化亚基和两个调节亚基组成， 无cAMP时，以钝化的四聚体形式存在。有 cAMP时，cAMP与调节亚基结合，使调节亚基 和催化亚基解离，释放出催化亚基。
活化的PKA催化亚基可使特定蛋白的丝氨 酸或苏氨酸残基磷酸化，改变这些蛋白的活 性，进一步影响相关蛋白参与介导的生理生 化反应，例如改变调控基因表达的一些蛋白。
（四）细胞通讯涉及的要素
1、实现信号传导的信号分子；
2、进行信号接收的受体；
3、进行信号转导的第二信使；
4、引起细胞应答的效应分子。
（五）信号分子与信号传导
1、信号分子(signal molecule) 生物细胞所接受的信号既可使物理信号 （光、热、电流），也可是化学信号，有机 体细胞间的通讯中最广泛的是通过化学信号 分子实现。 信号分子是指细胞内某些化学分子，既 非营养物，也非能源和结构物，也不是酶， 唯一的功能是在细胞内和细胞间传递信息， 如激素、神经递质、生长因子等。


G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白
2、由G蛋白耦联受体所介导的细胞信 号通路
主要包括：
cAMP信号通路
磷脂酰肌醇信号通路
cAMP信号通路（PKA通路）
胞外信号与相应受体结合，调节腺
苷酸环化酶活性，通过第二信使 cAMP水平的变化，将细胞外信号转 变为细胞内信号。
A、cAMP信号通路的组分


离子通道型受体

乙酰胆碱受体结构模型

乙酰胆碱受体的三种构象

神经肌肉接点处的离子通道型受体
（二）G蛋白耦联受体及其信号转导
1、 G蛋白的结构
G蛋白即GTP结合蛋白（GTP-binding protein），位于质膜胞质侧，属膜外周蛋白， 由α、β、γ三个亚基组成异源三聚体。 α γ亚基通过脂肪酸链锚定在质膜上， α亚基上有GTP/GDP结合位点，并具GTP酶活 性及ADP核糖化位点。
4. The convergence, divergence, and cross talking between different signaling pathways.
生命与非生命物质最根本的区别：生命 是一个完整的自然的信息处理系统。 生命现象是信息在同一或不同时空传递 的现象，生命进化实质是信息系统的进化。 信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世 代间传递维持了种族的延续。 信息系统使有机体适应内、外环境的变 化，维持个体的生存。
3、信号分子类型及信号传导方式
依溶解性可分2类： （1）水溶性：只能与膜表面受体结合。水溶 性激素、神经递质、细胞生长因子。 （2）脂溶性：可穿膜进入细胞，与胞内受体 结合。甾类激素和甲状腺素。
依产生和作用方式可分4类： （1）内分泌激素；（2）神经递质； （3）局部化学介质；（4）气体分子。
一类自身为离子通道的受体，即配体门 通道（ligand-gated channel）。 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞， 信号分子为神经递质。 乙酰胆碱门Na、Ca离子通道。

神经递质与受体的结合改变通道蛋白 构象，导致离子通道开启或关闭，改变质 膜离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转 换为电信号，改变突触后细胞的兴奋性。 乙酰胆碱受体有3种构象，乙酰胆碱 的结合可使通道开放，但受体处于通道开 放构象状态时限短暂，几十毫秒内又回到 关闭状态。然后乙酰胆碱解离，受体恢复 到初始状态。
单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。
多细胞生物是由各种细胞组成的细胞社会， 除反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传 导，协调不同细胞的行为： (1)调节代谢； (2)实现细胞功能：肌肉的收缩，腺体分泌等； (3)调节细胞周期; (4)控制细胞分化; (5)影响细胞的存活。
Each cell is programmed to respond to specific combinations of extracellular signal molecules


（5）细胞膜上的信号分子

依赖于细胞接触的通讯中，信号分子 都位于细胞膜上，两个细胞通过信号分子 与受体的接触传递信息。 胚胎发育过程中，依赖于细胞接触的 信号传导对于细胞识别和组织形成具重要 作用。

（六）受体(receptor)与信号接收
受体是一种能够识别和选择性结合某种配体 (信号分子)并能引起细胞功能变化的生物大分子。 含2个功能区：与配体结合区和产生效应区。 当受体与配体结合后，构象改变，启动一系列过 程，最终表现为生物学效应。
神经细胞末梢释放出的小分子信号： 乙酰胆碱。特点： （1）仅作用于与之相连的靶细胞；
（2）作用部位精准，速度快； （3）对受体亲和力低，作用时间短。

化学通信的类型
（4）气体分子（NO）

NO是可溶性有毒气体，可快速扩散透过 细胞膜，进入邻近的靶细胞起作用。常视为一 种局部介质。特点： （1）半衰期短，易被氧化成硝酸根离子或亚 硝酸根离子。 （2）细胞内没有专门的储存和释放调节机制。

（二）细胞通讯的方式
归为2大类： （1）不依赖于细胞接触的细胞通讯； （2）依赖于细胞接触的细胞通讯。 4种方式： （1）通过信号分子； （2）通过相邻细胞表面分子的粘着； （3）通过细胞与细胞外基质的粘着； （4）通过间隙连接。
（三）细胞通讯的基本过程
1、信号分子的合成：内分泌细胞； 2、信号分子释放进入周围环境； 3、信号分子向靶细胞的运输：血液； 4、靶细胞对信号分子的识别和结合：受体； 5、胞外信号跨膜转导，产生胞内信号； 6、胞内信号作用于效应分子，引起细胞应答。