第七章抗肿瘤药物

发挥作用
磷酰胺酶的活性较高 设计
去甲氮芥
含磷酰胺基的前 体药物
氯原子的烷基化能力 降低
磷酰基的吸电子效应
毒性降低
用于恶性淋巴瘤、急性淋巴白血病、 多发性骨髓瘤、肝癌、神经母细胞瘤 等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌亦有
效，毒性比其他氮芥小
环磷酰胺
（5）环磷酰胺作用机制
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
正常组织 酶
肿瘤细胞内 生物大分子失活
骨髓细胞
肠上皮细胞
毛发细胞
生殖细胞
骨髓抑制
恶心、呕吐
脱发
三、氮芥类 （1）氮芥类药物的结构
氮芥类药物的结构
烷基化部分 活性功能基
载体部分
改善药物的药代 动力学
脂肪族 芳香族 氨基酸及多肽
影响毒性
改善药物的体内 吸收、分布等
提高选择性和 抗肿瘤活性
CH2 CH2CI RN
CH2 CH2CI
一、抗代谢药作用靶点
DNA合成所需物质
先导物 拮抗剂
嘧啶 嘌呤 叶酸 嘧啶核苷 嘧啶衍生物 嘌呤衍生物 叶酸衍生物
生物电子等排原理
参与到肿瘤细胞的DNA合成中 参与到增殖较快正常细胞的DNA合成中 识别错误
肿瘤细胞的代谢被抑制 正常组织细胞的代谢被抑制
肿瘤细胞死亡 骨髓、消化道粘膜等毒性 抗瘤谱较窄，主要用于白血病、绒毛上皮瘤和某些实体瘤
二、嘧啶拮抗物 （1）尿嘧啶衍生物
尿嘧啶
氟尿嘧啶
抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性 葡萄胎疗效显著，对胃癌、结直 肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物
C—F 特别稳定 氟的半径与氢相近
细胞代谢中 氟尿嘧啶的体积与
不易分解
尿嘧啶几乎相等
卤尿嘧啶中 抗肿瘤活性最佳
（2）5-FU作用机制 + Enz-Nu
作用强度较长春碱及 长春新碱强， 但毒 性介于二者之间
对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、 疗效超过长春碱，但
肺癌、乳腺癌、卵巢癌、 对神经系统的毒性较
单核细胞白血病等有效
突出
长春碱 长春新碱
R1 -CH3 -CHO
R2 -OCH3 -OCH3
R1 -COCH3 -COCH3
长春地辛 -CH3
-NH2
-H
抑制微管蛋白形成微管，诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于有丝 分裂中期
胞嘧啶脱氨酶
尿嘧啶阿糖胞苷 结构改造
发挥抗癌作用 失活
（5）阿糖胞苷衍生物
棕榈酰阿糖胞苷
R = -COC21H43 依诺他滨 R = -COC15H31
体内代谢成阿糖胞苷而发挥作用 抗肿瘤作用强、持久
氮杂胞苷
三、嘌呤衍生物
作用原理：
巯嘌呤
用于各种急性白血病的治疗，
绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有 效
巯嘌呤
R=CH3CO
毒性较脱水卫矛醇小
七、顺铂
顺铂
对膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血 病
睾丸癌、卵巢癌的一线药物
铂、锡、铑、疗等元素的络合物或化合物
副作用：严重的肾、胃肠道毒性、 耳毒性及神经毒性
卡铂
抗瘤谱与顺铂类似， 但肾、胃肠道毒性、耳毒性均较低
治疗小细胞癌、卵巢癌的 效果较顺铂好；但对头颈部 癌、膀胱癌的效果不如顺铂
掺入DNA和RNA中
抑制DNA和RNA的合成
四、叶酸拮抗剂
对二氢叶酸还原 酶结合力比二氢 叶酸强1000倍
二氢叶酸
甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶
四氢叶酸
叶酸 辅酶F不能生成
抑制DNA和RNA的合成
干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸 嘌呤核苷酸的合成
治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对消化道癌、乳腺癌、头 颈部癌及恶性淋巴癌等亦有效
毒性较低，适用于脑瘤、 岛细胞癌有独特疗效，
肺癌和肠道肿瘤
对骨髓抑制副作用降低
作用机制
N2 + OH - + CICH2 CH2 +
生理条件下
蛋白质烷基化
CICH2 CH2 OH
胞嘧啶
鸟嘌呤
蛋白质
六、磺酸酯及多元醇类
R（烷基） 离去基团 活泼键
烷基化试剂 研究发现
磺酸酯
(CH2) n
具有抗肿瘤活性
第七章 抗肿瘤药物
第三节 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物
一、喜树碱
对泌尿系统的毒性较大， 主要为尿频、尿痛、尿血
喜树碱 珙桐科植物喜树
喜树果的粗制品
羟基喜树碱
对消化Байду номын сангаас肿瘤、肝癌、 膀胱癌、白血病等恶 性肿瘤有较好的疗效
疗效好、毒性低
毒性较低
水溶性差
体内环合
羟基喜树碱的羟 基酸钠
较少血尿和肝肾 功能损伤
第七章 抗肿瘤药物
第一节 生物烷化剂
一、药物作用靶点
恶性肿瘤 按作用靶点
死亡率居第二位
肿瘤细胞为靶点
DNA为靶点
有丝分裂过程
手术治疗 放射治疗 烷化剂和抗代谢药 某些天然活性成分
药物治疗
综合化疗 联合化疗
二、直接作用于DNA药物 （1）药物分类
破坏DNA的结构和功能
直接以DNA为靶点
生物烷化剂 金属铂络合物
氮原子上引入一 个氧原子
氧氮芥
体内还原成氮芥 而发挥作用
脂肪族氮芥 只对淋巴瘤有效
毒性大
选择性差
降低氮原子上 电子云密度
R用芳环取代`
降低了毒性 同时亦降低了肿瘤活性
芳香氮芥
作用机制SN1
R
氧氮芥
美发仑
对淋巴瘤、卵巢癌、乳 腺癌及骨髓瘤有效
苯丁酸氮芥 对淋巴瘤、卵巢癌等有效
（4）环磷酰胺
肿瘤细胞中
烷基伯胺或环烷基铂胺 取代可明显增加治疗指数
中性络合物要比离子络合物 具有更高的抗肿瘤活性
配位体要有适当的水解率
配位体的水解速率与药物活性关系如下：
NO2 ＞HO2 ＞ CI- ＞ Br- ＞ I- ＞ N3 - ＞SCN - ＞ NH3 ＞CN –
高毒性
活性
非活性
低毒
第七章 抗肿瘤药物
第二节 抗代谢药
载体部分 烷基化部分
CH2 CH2CI S
CH2 CH2CI 芥子气
对淋巴癌有治疗作用
（2）氮芥类药物的作用机制
X- 、Y- 代表 细胞亲核中心
脂肪族
- Y-
＋
慢
快 -CI-
-CI-
＋
快
游离状态和pH7.4时
高度活泼 亚乙基亚胺离子
- X慢 SN2
对肿瘤细胞的杀伤力较大， 但选择性差，毒性亦较大
（3）氮芥类药物的结构改造
羟基、乙基、乙酰 基取代均无活性
药效必须基团 开环活性降低
Β型、酰化、H、 CI取代均无活性
苄基、烯丙基、炔丙 基取代均有活性
（2）喜树碱衍生物
R1
羟基喜树碱
OH
R2
R1
H
H
伊立替康
H
C2H5
SN-38
OH
CH2N(CH3)
H
2
这些物质的盐酸盐有较好的水溶性
二、长春碱
长春地辛
结构改造
夹竹桃科植物长春花 长春碱 长春新碱
用于治疗卵巢癌、乳腺癌、 消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物
替派
氮杂环分别与核苷酸中的腺嘌呤、 鸟嘌呤的3N合7N 进行烷基化
五、亚硝基脲类 用于治疗脑瘤和某些中枢肿瘤等 较强亲脂性，易通过血脑屏障
主要副作用 迟发性和累积性骨髓抑制
卡莫司汀
用于治疗脑瘤和某些 中枢肿瘤，恶性淋巴 瘤等
司莫司汀
氯脲酶素
抗肿瘤疗效较前者优， 糖配基引入导致对胰小
作用 机制
进入细胞后氯离子浓度较低 在氯离子浓度较高下稳定
扩散通过带电细胞膜
顺铂
比较活泼
G---鸟嘌呤 A---腺嘌呤 C---胞嘧啶
DNA复制停止
65%
25%
A--T; G--C之间 氢键破坏
1%
在体内与DNA单链的两个 碱基形成封闭的螯合环
构效关系
平面正方形和八面体构型 的配合物活性较高
双齿配位代替两个单齿配位 可增加其抗肿瘤活性，因为 双齿配位容易保持顺式构型
卡莫氟 高，特别是用于结直肠
肿瘤组织中较高浓度的嘧啶
R1 =
核苷磷酸化酶转化为5-UF,G
氟铁龙 故对肿瘤有选择性，特别是
用于结直肠、胃癌、乳腺癌
（4）胞嘧啶衍生物
阿拉伯糖
阿糖胞苷
主要用于治疗急性粒细胞白血病
体内转化
三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP 阿拉伯糖的三个羟基被磷酸酯化）
抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA, 阻碍DNA合成，抑制细胞生长
三、紫杉醇
对卵巢癌、乳腺癌、 大肠癌等疗效突出
成本 高
半合成法，组织和细 胞培养法生产
短叶红豆杉的树皮
植物中含量低，来源受限制 紫杉醇
水溶性很差，生物利用度低
结构改造
难形成合适制剂
2′羟基酯化，酯基上连接
2′
可质子化的叔胺基或磺酸
基，以增强其亲水性等
作用机制：
诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管蛋白的解聚，干扰正常 纺锤体形成，导致细胞死亡。
终结DNA在细胞增 值过程中的表达
DNA拓扑异构酶抑制剂
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲 三嗪和肼类
（2）作用原理与副作用 生物烷化剂
体内形成缺电子活泼 中间体或亲电基团
细胞内 生物大分子
亲核基团
DNA、RNA或 某些重要酶
氨基、巯基、 羟基、磷酸基等
共价结合
一些正常细胞内 生物大分子失活
尿嘧啶脱氧核苷酸 胸腺嘧啶合成酶
5，10-次甲基四氢叶酸 胸腺嘧啶脱氧核苷酸
Nu-Enz失活 DNA合成终止
（3）5-FU衍生物
5-氟尿嘧啶
骨髓、消化道粘膜等毒性
分子中N是主要修饰部位
结构修饰
R1 = R1 = R2 =
替加氟 双呋氟尿嘧啶
作用特点和适应症与5FU类似，但毒性较低
R1 =
缓慢释放5-FU,化疗指数
白消安 治疗慢性粒细胞白血病
抗肿瘤活性最强
作用机制
+ H2NR
+
与DNA分子中的鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞
+
半胱氨酸
与氨基酸及蛋白
质中的巯基反应
+
多元醇
二溴甘露醇 治疗慢性粒细胞白血病
-HBr
二溴卫矛醇
对胃癌、肺癌、结直肠 癌、乳腺癌有效
脱水卫矛醇 二乙酰脱水卫矛醇
R=H
治疗L1210白血病, 对支气管肺癌、 胃肠道及泌尿道肿瘤有效
酶 6-硫代次黄嘌呤核苷酸
次黄嘌呤核苷酸
抑制
抑制
肌苷酸
腺酰琥珀酸合成酶
肌苷酸脱氢酶
腺苷酸
黄嘌呤核苷酸
抑制DNA和RNA的合成
巯嘌呤衍生物
水溶性差
① I2 ②Na2SO3
肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质
磺巯嘌呤钠 水溶性增强 对肿瘤有选择性
DNA无法复制
巯鸟嘌呤
用于各类白血病的治疗，
6-硫代鸟嘌呤核苷酸 阻断嘌呤核苷酸相互转化
正常组织 酶
羧基代谢物
(CICH2 CH2) 2NH 去甲氮芥
肝脏
4-羟基环磷酰胺
醛基代谢物 肿瘤组织
磷酰氮芥
+ H2C=CHCHO 丙烯醛
四、乙撑亚胺类
体内转化 脂肪族氮芥类
高活性烷基化基团
亚乙基 亚胺离子
磷酰基
乙撑亚胺类
吸电子载体 降低毒性
硫代酰基脂溶性大 对酸不稳定，不能口服
肝脏p450
塞替派
活性只有羟基喜树碱的1/10
（1）作用机制与构效关系
DNA拓扑异构酶
喜树碱
导致DNA断裂 和细胞死亡
TopoI抑制剂
TopoI
TopoII
阻断DNA单链或双链 在切口部位的重新结合
调节DNA空间构型 动态变化
取代有活性 乙基取代活性最大
A环上小基团取代有活 性；大基团取代相反
N被氧化活性降低
Β环被还原无活性