抗血管生成与脑胶质瘤ppt课件

IC50（nM）*
索拉非尼2 舒尼替尼3
--
2
90
10
--
17
--
8
68
--
580
--
58
--
帕唑帕尼4
10 30 47 84 74 ---
*：抑制某生物过程、功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris
Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
作用靶点
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β
c-kit FGFR-1 FLT-3
阿帕替尼1
70 2 -537 420 >10000 --
经组AV织AS学T证IN单药或联合伊立替康治疗复主发要性终
II实期G的多B首M中次心/、开放性、非对照研究 点
第二次胶质
AVASTIN
• 6个月
母细胞瘤复 R
AVASTIN
PFS
发患者 - AVASTIN 10mg/kg iv. q2w
伊立替康
- 伊立替康 340mg/m2(给予EIAEDs)或125mg/m2 (未给予EIAEDs) q2w
VEGF对GBM的影响
VEGF在GBM中的浓度
VEGF水平与GBM血管密度密切相关
– VEGF在GBM组织囊液中的浓度高于血清与正常 脑组织200-300倍
– VEGF在GBM组织中的浓度较其他中枢神经系统 肿瘤更高
VEGF对GBM的影响
– 增加肿瘤血管生成
– 增加血管密度
– 促使体内源于GBM的肿瘤干细胞增殖
• 患者经标准放疗同步替莫唑胺治疗
• 具出血倾向、或凝血功能障碍史
• KPS≥70%
• 患有严重的心血管疾病
• 预计生存时间12周以上
• 距首次研究治疗前6个月内存在动脉血栓栓塞
• 血液学与肝肾功能充足
• 不可控的高血压患者
Friedman HS, et al. J Clin Oncol 2009; 27(28):4733-4740.
– 肿瘤分级更高
– 存活率更低
1Takano, et al. Cancer Res 1996; 2Oka N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2007; 3Roberts W, et al. Am J Pathol 1998; 4Calabrese C, et al. Cancer Cell 2007; 5Peles E, et al. Neurosurgery 2004;
无进展生存概率 总生存概率
生存情况：PFS与OS
1.0
VEGF抑制剂 (n=85)
1.0
VEGF抑制剂+伊立替康 (n=82)
0.8
0.8
– 包括神经干细胞的抑癌基因和原癌基因异常 1
预后很差 1-2
– 平均生存时间仅10-15个月 – 5年生存率<5%，10年生存率仅2%
1《哈里森肿瘤学手册》原著: Bruce A. Chabner. 主审:刘端祺等. 主译: 李小梅等. 人民军医出版社. 2010年9月第1版. 22011 CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2004-2007.
(N=167)
入组标准
排除标准
• ORR
治疗持续104周，或至疾病进展 次要终点 • OS、PFS、缓解持 续时间、安全性
• 距首次研究治疗前14天内，经磁共振
• 既往接受聚苯丙生20与卡莫司汀植入剂、伊立
造影 (MRI)证实疾病进展
替康或VEGF抑制剂治疗
• 疾病可通过“二维衡量”
• 近期颅内出血证据(MRI)
(MRT) 和/或
立体定向
放射外科
手术
随访
术后 即刻 MRI
放疗后 2-4周 之后每 2个月 一次
复发
补救性
治疗
疾病复发
全身化 疗直至
连续两
局部
弥散
次失败 最佳支
不可切除；用卡氮芥
持治疗
之后全身 (BCNU)多聚
化疗及立 体再次切除
体定向放 (卡氮芥糯米
射外科手 纸胶囊剂或局
术
部放疗及全身
化疗)
摘自 LJ Cerulo, http://www.cinn.org/crarticles/CR-gliomas.html.
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
阿帕替尼作用机制 ——高选择性竞争VEGFR-2的ATP结合位点
阿帕替尼 http://www.avastin.com/avastin/hcp/rcc/efficacy/role/index.ht
VEGF/VEGF-R是血管生成的 重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGF-R1 主要负责
对单核细胞和巨噬
体迁移的正调控。
VEGFR2
VEGF-R3 主要与淋
VEGF-R2 可激活血管内皮下游效
巴应，管影响的内生皮细成胞芽相生、关迁移。、
血管通透性、肿瘤细胞存活，在
血管发生、生成中起首要作用。
阿帕替尼治疗与脑胶质瘤
艾坦学术专员
疾病基础： GBM的流行病学
最常见的脑原发恶性肿瘤，占脑原发肿瘤17%，恶性胶质细胞瘤60% 1,2 最新发病率统计数据 2
– 年发病率：3.19/100,000人 – 男性：女性=1.6：1；白人：黑人=2：1 – 发病率随年龄增长而上升，常见于老年患者
发病年龄宽泛，初诊平均年龄64岁 1 与基因改变有关 1
神经胶质瘤诊疗流程
临床/ 影像学
手术
病理学
表现
最大
切口
Biblioteka Baidu间变性星
最大切除 可能
形细胞瘤 (AA)
MRI与脑 肿瘤诊断 一致
最大切除 不可能
间变性少 突神经胶 质瘤(AO)
多形性胶 质母细胞
定位或 瘤(GBM)
开放活检
放疗和辅助治疗
放疗
化疗
分割 (常规) 放疗
化疗联合 放疗
和/或
或
调强适 化疗后
形放疗 放疗