一氧化氮供体类药物耐受性研究进展
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ｙｅａｒ ｅｔａｎｅｒｃｅｐ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｐｏｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ ＤＩＳ， ２００６，６５（ＳｕｐｐｉⅡ）：８１． ＢＡＲＡＬＩＡＫＯＳ Ｘ，ＤＡＶＩＳ Ｊ，ＴｓＵＪＪ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅ
ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５。５２：１２１６—１２２３． ＣＡＬＩＮ Ａ．ＤＩＪＫＭＡＮＳ Ｂ Ａ Ｃ．ＥＭＥＲＹ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃ—
ｏｍｅｓ ｏｆ ａｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ
但是，很多研究认为ＮＧ的耐受性更重要原因可 能与长期治疗使血管产生的超氧化物增多，血管平滑 肌功能紊乱所致。ＥＬＫＡＹＡＭ等＂。研究发现将服用 ＮＧ的慢性心力衰竭（心衰）患者加服具有抗氧化活性 的肼屈嗪（７５ ｍｇ，ｑｉｄ，ｐｏ），与单用ＮＧ比较，能明显阻 断ＮＧ耐受性的早期发展，削弱了ＮＧ使用后开始几 个小时引起的血流动力学改变，并证明是由于肼屈嗪 降低超氧化物的有害效应，从而阻止ＮＧ的耐受性。
ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００４，３８：１２６１—
１２６５． ＩＮＦＬＶＬＡＣＨＡＫＩ Ｅ．ＰｓＡＴＨＡＫＩＳ Ｋ。１１ｓＩＮＴｌＲＩＳ Ｋ，ｅｔ ａ１． Ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ
Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖ０１．２９ Ｎｏ．４ Ａｐｒｉｌ ２０ １ ０
［１８源自文库 ［１９］ ［２０］ ［２１］ ［２２］ ［２３］
ｓｏｎａｎｃｅｉ ｍａｇｉｎｇ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ
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ＭＡＧＤＡＬＥＮＡ等¨驯给予大鼠抗氧化剂硫辛酸 （ｔｈｉｏｃｔｉｃ ａｃｉｄ），通过观察给予ＮＧ前后２０ ｍｉｎ所有动 物的收缩和舒张期血压同时测定所有动物主动脉、血 浆和心肌中ＮＯ、ＲＯＳ和谷胱甘肽过氧（化）物酶的活 性以及心肌和血浆中丙二醛、非蛋白巯基和谷胱甘肽 ｓ一转移酶和＾ｙ一谷氨酰转肽酶的含量。发现硫辛酸和 ＮＧ合用可以有效降低ＮＧ的耐受性。
一氧化氮供体类药物耐受性研究进展
王占庆１，敖水晶２，杨永革１
（１．北京军区总医院药理科，１００７００；２．黑龙江省大庆市龙风区人民医院预防保健科，１６３０００）
［摘要］ 综述目前国内外对各类一氧化氮（ＮＯ）供体药物耐受性的特点及其防治方法。近几年有关ＮＯ供体特 别是硝酸酯耐受的研究取得了较大的进展；但仍存在有很多争议，对其进行归纳总结。以便为临床合理使用ＮＯ供体类 药物和新的ＮＯ供体类药物的研究与开发提供参考。
ｔｏ ｔｒｅａｔ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００４，
６３：１５９４—１６００．
盘小燕，李娟，庞捷，等．重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体．抗体融合蛋白治疗活动性强直性脊柱炎的临床评 价［Ｊ］．中华医学杂志。２００８，８８（２０）：１４０８—１４１１． ＺＯＣＨＬＩＮＧ Ｊ Ｄ，ＶＡＮＤＥＲ Ｈ，ＢＵＲＧＯＳ．ＶＡＲＧＡＳ Ｒ。ｅｔ
耐．Ａ ＳＡＳ／ＥＵＬＡＲ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ
ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｌｔｍ Ｄｉｓ，２００６，６５：
４４２—４５２． ＢＲＡＮＤＴ Ｊ，ＨＳⅡＮＧ Ｊ，ＨＡＩＢＥＬ Ｈ，ｅｔ ａ１．１．ｍｎｇ—ｔｅｒｍ ｅｆｆｉ－ ｅａｅｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ａｆｔｅｒ ｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａ— ｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００５，４４：３４２—３４８． ＤＡＶＩＳ Ｊ Ｃ，ＶＡＮ ＤＥＲ ＨＥＵＤＥ Ｄ Ｍ，ＢＲＡＵＮ Ｊ，ｅｆ甜．
Ｅ仿ｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｕｐ ｔｏ １９２ ｗｅｅｋｓ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｔｈｅｒａｐｙ
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ｃｕｒｒｅｎｔ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｌｏ，２００２，２０：
１５２—１５７． ＷＡＬＬＩＳ Ｒ Ｓ，ＢＲＯＤＥＲ Ｍ Ｓ．ＷＯＮＧ Ｊ Ｙ，ｅｆ ａ／．Ｇｒａｎｕ． １０ｍａｔｏｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｅｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｌｌｔ ＤＩＳ， ２００８，６７（３）：３４６—３５２． 髑Ｅ Ｓ Ｍ。ＢＵＲＧＯＳ－ＶＡＲＧＡｓ Ｒ，ＬＡＸＥＲ Ｒ Ｍ．Ａｎｔｉ— ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２ （７）：２１０３—２１０８．
［关键词］ 一氧化氮供体；硝酸酯；耐受性； ［中图分类号］Ｒ９７２．２；Ｒ９７２．３；Ｒ９７２．４ ［文献标识码］Ａ［文章编号］１００４－０７８１（２０１０）０４一０５０４一０４
一氧化氮（ＮＯ）供体是指在体内经酶促反应或非 酶促反应释放ＮＯ的一类化合物，它大致包括有机硝 酸酯，如硝酸甘油（ＮＧ）、硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）和尼可
但是，有人用抗氧化药维生素Ｃ对大鼠胸主动脉 的耐受性研究后则认为超氧化物生成增多不是产生硝 酸酯耐受的主要因素，维生素Ｃ的保护性作用也与其 抗氧化活性无关…ｏ。 １．１．３ 血管内皮或平滑肌中有关酶的活性与ＮＧ耐 受性 有很多研究认为，ＮＧ的耐受性与鸟苷酸环化 酶（ＧＣ）对ＮＯ敏感性下降¨２｜、ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶 表达和活性降低【１ ３｜，或者与磷酸二酯酶（ＰＤＥ）活性增 加等因素有关。其中对于ＰＤＥ的研究是近年的热点。 研究显示ＰＤＥ５的抑制能够选择性地逆转静脉循环中 的硝酸酯耐受¨４｜。同时发现，ＮＯ释放增加或外源性 ＮＯ供体均能降低ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶的表达和活 性，而这可能是血管对硝酸酯交叉耐受的主要机制。 在大鼠胸主动脉环舒张实验中发现，用ＰＤＥ５的选择 性阻断药Ｔ０１５６（０．１“ｍ０１．Ｌ。）可以阻止ＮＧ耐受血 管的ｃＧＭＰ含量的下降和血管舒张的下降，从而也说 明ＰＤＥ５的升高可能与ＮＧ的耐受有关¨５｜。
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００８，５８：９４７—９５２．
郝慧琴，黄烽，唐捷．不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死 因子受体一抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效评价 ［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２００７，ｌｌ（４）：２０２—２０５． ＭＡＮＡＤＡＮ Ａ Ｍ。ＪＡＭＥＳ Ｎ，ＢＬＯＣＫ Ｊ Ａ．Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ２００７，１９（３）：２５９—２６４． ＶＡＮＤＥＲＨＥＨＤＥ Ｄ Ｍ，ＬＮＤＥＷＥ Ｒ Ｂ，ＯＲＹ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｏ—
一般认为，硝酸酯类药物舒张血管的机制足硝酸
万方数据
医药导报２０１０年４月第２９卷第４期
酯与血管平滑肌细胞内巯基（一ＳＨ）结合，产生ＥＤＲＦ （ＮＯ），激活鸟苷酸环化酶（ＧＣ），使环鸟苷单磷酸 （ｃＧＭＰ）生成增加，后者又促使平滑肌钙离子（Ｃａ“） 内流减少，血管平滑肌松弛，从而使血管扩张，当ＳＨ 基减少，ＮＯ或其中间存贮体亚硝酸盐减少，从而产生 血管舒张作用的耐受性¨Ｊ。除ＮＧ外，其他硝酸酯类 血管舒张药物一般认为是非内皮依赖，而且与ＮＯ有 关，而尼可地尔（ＮＩＣ）的舒张作用还和开放钾通道等 机制有关嵋Ｊ。 １．１ ＮＧ耐受性的特点 ＮＧ的血管舒张有内皮依赖 和非内皮依赖两种，其舒张作用在低浓度时（０．０１— １．００ ｎｍｏ］·Ｌ‘１）没有引起ＮＯ水平明显增加，从而认 为ＮＧ的血管舒张作用和ＮＯ无关，而可能和ＧＣ— ｃＧＭＰ—ｃＧＫ—Ｉ通路的激活有关，或与线粒体乙醛脱氢 酶（ＡＬＤＨ）有关。在高浓度时（０．０１ ｍｍｏｌ·Ｌ。）时与 ＮＯ—ｃＧＭＰ通路有关¨ｏ。 １．１．１ 血管内皮与ＮＧ耐受性ＩＶＡＮ等Ｈ ３通过大鼠 动脉环体外研究发现，已经产生耐受性的血管去除内 皮或使用一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）抑制剂后，ＮＧ的生 物转化并不受影响，但它对该已有耐受性的血管舒张 反应却明显增加，耐受性显著下降。从而说明血管内 皮与ＮＧ的耐受性有关，进一步研究认为可能是与内 皮ＮＯＳ有关。ＭＵＮＺＥＬ等【５ ｏ也发现兔和大鼠的血管 去除内皮后其耐受性明显下降。在牛的胸主动脉内皮 细胞的研究证实ＮＧ可直接刺激ＮＯＳ活性，引起ＮＯ 产生的增加∞１。 １．１．２ 血管平滑肌与ＮＧ耐受性 传统观点认为， ＮＧ的耐受主要是由于血管平滑肌细胞内的巯基耗竭 所致，并用巯基供体与ＮＧ合用可以减弱其耐受性。
研究认为，ＮＧ的耐受性与线粒体醛脱氢酶 （ＡＬＤＨ－２）下降或受抑制有关。ＡＬＤＨ－２在线粒体内 催化ＮＧ成为１，２一二硝酸甘油和亚硝酸盐，释放ＮＯ。 另外，ＮＯ在线粒体内可与超氧负离子产生过氧化哑 硝酸负离子（ＯＮＯＯ。）等反应态氧（ＲＯＳ），持续使用 ＮＧ后，线粒体ＲＯＳ生成的增加，抑制了ＡＬＤＨ．２，进而 阻断ＮＴＧ的生物转化¨６。。 １．２硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）耐受性的特点 ＩＳＤＮ的 耐受性一般认为是和有害的超氧化物生成过多有关。 有抗氧化活性的肼屈嗪除了能阻止ＮＧ的耐受性，也 能阻止ＩＳＤＮ耐受性，研究者通过对慢性心衰患者研 究发现，肼屈嗪和ＩＳＤＮ联合使用比单独用药能使患 者住院治疗率和死亡率明显下降¨７｜，另有研究显示鼹 者合用能减少ＩＳＤＮ治疗慢性心衰时的耐受性‘１ ８｜。柳 玉华等Ｈ ９‘对６５例心绞痛耐受患者进行还原型爷胱甘 肽与ＩＳＤＮ联合用药观察，发现ＩＳＮＤ和还原型谷胱甘 肽合用比单用ＩＳＤＮ，在治疗心绞痛及心电图有效率方 面均比对照组高（Ｐ＜０．０５）。说明还原型谷胱甘肽作 为抗氧化药具有抗ＩＳＤＮ治疗心绞痛的耐受性、改善 冠脉供血的作用。
ｏｎ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｈ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２００５，９９：６４８—６５２． ＡＳＫＬＩＮＧ Ｊ，ＦＯＲＥＤ Ｃ Ｍ，ＢＲＡＮＤＴ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ａｎｄ ｃａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉ：ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ Ｓｗｅｄｅｎ ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２：ｉ９８６—１９９２． ＷＡＬＬＩＳ Ｒ Ｓ．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｕｂ· ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ［Ｊ］．
［收稿日期】２００９—０７—１４ ［作者简介】 王占庆（１９７３一），男，河南唐河人，主管药 师，博士，研究方向：心血管药理学。电话：０１０—６６７２１６０４，Ｅ·
ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈａｎｑｉｎ９２０４９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃａ。
地尔等，亚硝酸酯、无机硝酸盐、亚硝酸盐，以及它们分 别与其他分子结合的耦联化合物，如ＮＯ一阿司匹林 （ＮＣＸ－４０６１）等。ＮＯ供体耐受性是指连续使用ＮＯ供 体类药物后其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失的 现象。 １硝酸酯类药物对血管的舒张作用耐受性研究进展
另外，ＫＵＲＺ等【８ ｏ用动物实验证实用ＡｎｇⅡ受体 阻断药洛沙坦则能抵制ＮＧ的耐受性，同时该研究也 发现ＮＧ耐受组中的超氧化物比洛沙坦组高２倍，使 用非选择性血管平滑肌细胞分泌内皮素一１（ＥＴ一１）受体 阻断药波生坦有类似的效应。原因可能是血浆血管紧 张肽Ⅱ（ＡｎｇⅡ）水平增高后，血管平滑肌细胞分泌ＥＴ— ｌ增加，Ｏ。生成增多有关一ｏ。
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ ＤＩＳ， ２００６，６５（ＳｕｐｐｉⅡ）：８１． ＢＡＲＡＬＩＡＫＯＳ Ｘ，ＤＡＶＩＳ Ｊ，ＴｓＵＪＪ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅ
ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５。５２：１２１６—１２２３． ＣＡＬＩＮ Ａ．ＤＩＪＫＭＡＮＳ Ｂ Ａ Ｃ．ＥＭＥＲＹ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃ—
ｏｍｅｓ ｏｆ ａｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ
但是，很多研究认为ＮＧ的耐受性更重要原因可 能与长期治疗使血管产生的超氧化物增多，血管平滑 肌功能紊乱所致。ＥＬＫＡＹＡＭ等＂。研究发现将服用 ＮＧ的慢性心力衰竭（心衰）患者加服具有抗氧化活性 的肼屈嗪（７５ ｍｇ，ｑｉｄ，ｐｏ），与单用ＮＧ比较，能明显阻 断ＮＧ耐受性的早期发展，削弱了ＮＧ使用后开始几 个小时引起的血流动力学改变，并证明是由于肼屈嗪 降低超氧化物的有害效应，从而阻止ＮＧ的耐受性。
ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ，２００４，３８：１２６１—
１２６５． ＩＮＦＬＶＬＡＣＨＡＫＩ Ｅ．ＰｓＡＴＨＡＫＩＳ Ｋ。１１ｓＩＮＴｌＲＩＳ Ｋ，ｅｔ ａ１． Ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｎｔｉ－ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ
Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖ０１．２９ Ｎｏ．４ Ａｐｒｉｌ ２０ １ ０
［１８源自文库 ［１９］ ［２０］ ［２１］ ［２２］ ［２３］
ｓｏｎａｎｃｅｉ ｍａｇｉｎｇ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ
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ＭＡＧＤＡＬＥＮＡ等¨驯给予大鼠抗氧化剂硫辛酸 （ｔｈｉｏｃｔｉｃ ａｃｉｄ），通过观察给予ＮＧ前后２０ ｍｉｎ所有动 物的收缩和舒张期血压同时测定所有动物主动脉、血 浆和心肌中ＮＯ、ＲＯＳ和谷胱甘肽过氧（化）物酶的活 性以及心肌和血浆中丙二醛、非蛋白巯基和谷胱甘肽 ｓ一转移酶和＾ｙ一谷氨酰转肽酶的含量。发现硫辛酸和 ＮＧ合用可以有效降低ＮＧ的耐受性。
一氧化氮供体类药物耐受性研究进展
王占庆１，敖水晶２，杨永革１
（１．北京军区总医院药理科，１００７００；２．黑龙江省大庆市龙风区人民医院预防保健科，１６３０００）
［摘要］ 综述目前国内外对各类一氧化氮（ＮＯ）供体药物耐受性的特点及其防治方法。近几年有关ＮＯ供体特 别是硝酸酯耐受的研究取得了较大的进展；但仍存在有很多争议，对其进行归纳总结。以便为临床合理使用ＮＯ供体类 药物和新的ＮＯ供体类药物的研究与开发提供参考。
ｔｏ ｔｒｅａｔ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ，２００４，
６３：１５９４—１６００．
盘小燕，李娟，庞捷，等．重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体．抗体融合蛋白治疗活动性强直性脊柱炎的临床评 价［Ｊ］．中华医学杂志。２００８，８８（２０）：１４０８—１４１１． ＺＯＣＨＬＩＮＧ Ｊ Ｄ，ＶＡＮＤＥＲ Ｈ，ＢＵＲＧＯＳ．ＶＡＲＧＡＳ Ｒ。ｅｔ
耐．Ａ ＳＡＳ／ＥＵＬＡＲ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ
ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｌｔｍ Ｄｉｓ，２００６，６５：
４４２—４５２． ＢＲＡＮＤＴ Ｊ，ＨＳⅡＮＧ Ｊ，ＨＡＩＢＥＬ Ｈ，ｅｔ ａ１．１．ｍｎｇ—ｔｅｒｍ ｅｆｆｉ－ ｅａｅｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ａｆｔｅｒ ｒｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｒｈｅｕｍａ— ｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００５，４４：３４２—３４８． ＤＡＶＩＳ Ｊ Ｃ，ＶＡＮ ＤＥＲ ＨＥＵＤＥ Ｄ Ｍ，ＢＲＡＵＮ Ｊ，ｅｆ甜．
Ｅ仿ｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｕｐ ｔｏ １９２ ｗｅｅｋｓ ｏｆ ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ｔｈｅｒａｐｙ
·５０４·
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［１２］ ［１３］ ［１４］ ［１５］ ［１６］ ［１７］
ｃｕｒｒｅｎｔ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｌｏ，２００２，２０：
１５２—１５７． ＷＡＬＬＩＳ Ｒ Ｓ，ＢＲＯＤＥＲ Ｍ Ｓ．ＷＯＮＧ Ｊ Ｙ，ｅｆ ａ／．Ｇｒａｎｕ． １０ｍａｔｏｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｅｎｄｙｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｌｌｔ ＤＩＳ， ２００８，６７（３）：３４６—３５２． 髑Ｅ Ｓ Ｍ。ＢＵＲＧＯＳ－ＶＡＲＧＡｓ Ｒ，ＬＡＸＥＲ Ｒ Ｍ．Ａｎｔｉ— ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｊｕｖｅｎｉｌｅ ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２ （７）：２１０３—２１０８．
［关键词］ 一氧化氮供体；硝酸酯；耐受性； ［中图分类号］Ｒ９７２．２；Ｒ９７２．３；Ｒ９７２．４ ［文献标识码］Ａ［文章编号］１００４－０７８１（２０１０）０４一０５０４一０４
一氧化氮（ＮＯ）供体是指在体内经酶促反应或非 酶促反应释放ＮＯ的一类化合物，它大致包括有机硝 酸酯，如硝酸甘油（ＮＧ）、硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）和尼可
但是，有人用抗氧化药维生素Ｃ对大鼠胸主动脉 的耐受性研究后则认为超氧化物生成增多不是产生硝 酸酯耐受的主要因素，维生素Ｃ的保护性作用也与其 抗氧化活性无关…ｏ。 １．１．３ 血管内皮或平滑肌中有关酶的活性与ＮＧ耐 受性 有很多研究认为，ＮＧ的耐受性与鸟苷酸环化 酶（ＧＣ）对ＮＯ敏感性下降¨２｜、ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶 表达和活性降低【１ ３｜，或者与磷酸二酯酶（ＰＤＥ）活性增 加等因素有关。其中对于ＰＤＥ的研究是近年的热点。 研究显示ＰＤＥ５的抑制能够选择性地逆转静脉循环中 的硝酸酯耐受¨４｜。同时发现，ＮＯ释放增加或外源性 ＮＯ供体均能降低ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶的表达和活 性，而这可能是血管对硝酸酯交叉耐受的主要机制。 在大鼠胸主动脉环舒张实验中发现，用ＰＤＥ５的选择 性阻断药Ｔ０１５６（０．１“ｍ０１．Ｌ。）可以阻止ＮＧ耐受血 管的ｃＧＭＰ含量的下降和血管舒张的下降，从而也说 明ＰＤＥ５的升高可能与ＮＧ的耐受有关¨５｜。
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００８，５８：９４７—９５２．
郝慧琴，黄烽，唐捷．不同剂量重组人Ⅱ型肿瘤坏死 因子受体一抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎疗效评价 ［Ｊ］．中华风湿病学杂志，２００７，ｌｌ（４）：２０２—２０５． ＭＡＮＡＤＡＮ Ａ Ｍ。ＪＡＭＥＳ Ｎ，ＢＬＯＣＫ Ｊ Ａ．Ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ， ２００７，１９（３）：２５９—２６４． ＶＡＮＤＥＲＨＥＨＤＥ Ｄ Ｍ，ＬＮＤＥＷＥ Ｒ Ｂ，ＯＲＹ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｏ—
一般认为，硝酸酯类药物舒张血管的机制足硝酸
万方数据
医药导报２０１０年４月第２９卷第４期
酯与血管平滑肌细胞内巯基（一ＳＨ）结合，产生ＥＤＲＦ （ＮＯ），激活鸟苷酸环化酶（ＧＣ），使环鸟苷单磷酸 （ｃＧＭＰ）生成增加，后者又促使平滑肌钙离子（Ｃａ“） 内流减少，血管平滑肌松弛，从而使血管扩张，当ＳＨ 基减少，ＮＯ或其中间存贮体亚硝酸盐减少，从而产生 血管舒张作用的耐受性¨Ｊ。除ＮＧ外，其他硝酸酯类 血管舒张药物一般认为是非内皮依赖，而且与ＮＯ有 关，而尼可地尔（ＮＩＣ）的舒张作用还和开放钾通道等 机制有关嵋Ｊ。 １．１ ＮＧ耐受性的特点 ＮＧ的血管舒张有内皮依赖 和非内皮依赖两种，其舒张作用在低浓度时（０．０１— １．００ ｎｍｏ］·Ｌ‘１）没有引起ＮＯ水平明显增加，从而认 为ＮＧ的血管舒张作用和ＮＯ无关，而可能和ＧＣ— ｃＧＭＰ—ｃＧＫ—Ｉ通路的激活有关，或与线粒体乙醛脱氢 酶（ＡＬＤＨ）有关。在高浓度时（０．０１ ｍｍｏｌ·Ｌ。）时与 ＮＯ—ｃＧＭＰ通路有关¨ｏ。 １．１．１ 血管内皮与ＮＧ耐受性ＩＶＡＮ等Ｈ ３通过大鼠 动脉环体外研究发现，已经产生耐受性的血管去除内 皮或使用一氧化氮合成酶（ＮＯＳ）抑制剂后，ＮＧ的生 物转化并不受影响，但它对该已有耐受性的血管舒张 反应却明显增加，耐受性显著下降。从而说明血管内 皮与ＮＧ的耐受性有关，进一步研究认为可能是与内 皮ＮＯＳ有关。ＭＵＮＺＥＬ等【５ ｏ也发现兔和大鼠的血管 去除内皮后其耐受性明显下降。在牛的胸主动脉内皮 细胞的研究证实ＮＧ可直接刺激ＮＯＳ活性，引起ＮＯ 产生的增加∞１。 １．１．２ 血管平滑肌与ＮＧ耐受性 传统观点认为， ＮＧ的耐受主要是由于血管平滑肌细胞内的巯基耗竭 所致，并用巯基供体与ＮＧ合用可以减弱其耐受性。
研究认为，ＮＧ的耐受性与线粒体醛脱氢酶 （ＡＬＤＨ－２）下降或受抑制有关。ＡＬＤＨ－２在线粒体内 催化ＮＧ成为１，２一二硝酸甘油和亚硝酸盐，释放ＮＯ。 另外，ＮＯ在线粒体内可与超氧负离子产生过氧化哑 硝酸负离子（ＯＮＯＯ。）等反应态氧（ＲＯＳ），持续使用 ＮＧ后，线粒体ＲＯＳ生成的增加，抑制了ＡＬＤＨ．２，进而 阻断ＮＴＧ的生物转化¨６。。 １．２硝酸异山梨酯（ＩＳＤＮ）耐受性的特点 ＩＳＤＮ的 耐受性一般认为是和有害的超氧化物生成过多有关。 有抗氧化活性的肼屈嗪除了能阻止ＮＧ的耐受性，也 能阻止ＩＳＤＮ耐受性，研究者通过对慢性心衰患者研 究发现，肼屈嗪和ＩＳＤＮ联合使用比单独用药能使患 者住院治疗率和死亡率明显下降¨７｜，另有研究显示鼹 者合用能减少ＩＳＤＮ治疗慢性心衰时的耐受性‘１ ８｜。柳 玉华等Ｈ ９‘对６５例心绞痛耐受患者进行还原型爷胱甘 肽与ＩＳＤＮ联合用药观察，发现ＩＳＮＤ和还原型谷胱甘 肽合用比单用ＩＳＤＮ，在治疗心绞痛及心电图有效率方 面均比对照组高（Ｐ＜０．０５）。说明还原型谷胱甘肽作 为抗氧化药具有抗ＩＳＤＮ治疗心绞痛的耐受性、改善 冠脉供血的作用。
ｏｎ ｉｎｆｌｉｘｉｍａｈ［Ｊ］．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２００５，９９：６４８—６５２． ＡＳＫＬＩＮＧ Ｊ，ＦＯＲＥＤ Ｃ Ｍ，ＢＲＡＮＤＴ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｒｉｓｋ ａｎｄ ｃａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉ：ｆａｃｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ Ｓｗｅｄｅｎ ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００５，５２：ｉ９８６—１９９２． ＷＡＬＬＩＳ Ｒ Ｓ．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｕｂ· ｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ［Ｊ］．
［收稿日期】２００９—０７—１４ ［作者简介】 王占庆（１９７３一），男，河南唐河人，主管药 师，博士，研究方向：心血管药理学。电话：０１０—６６７２１６０４，Ｅ·
ｍａｉｌ：ｗａｎｇｚｈａｎｑｉｎ９２０４９＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃａ。
地尔等，亚硝酸酯、无机硝酸盐、亚硝酸盐，以及它们分 别与其他分子结合的耦联化合物，如ＮＯ一阿司匹林 （ＮＣＸ－４０６１）等。ＮＯ供体耐受性是指连续使用ＮＯ供 体类药物后其抗心肌缺血及扩血管效应降低或消失的 现象。 １硝酸酯类药物对血管的舒张作用耐受性研究进展
另外，ＫＵＲＺ等【８ ｏ用动物实验证实用ＡｎｇⅡ受体 阻断药洛沙坦则能抵制ＮＧ的耐受性，同时该研究也 发现ＮＧ耐受组中的超氧化物比洛沙坦组高２倍，使 用非选择性血管平滑肌细胞分泌内皮素一１（ＥＴ一１）受体 阻断药波生坦有类似的效应。原因可能是血浆血管紧 张肽Ⅱ（ＡｎｇⅡ）水平增高后，血管平滑肌细胞分泌ＥＴ— ｌ增加，Ｏ。生成增多有关一ｏ。