小气道病变与哮喘

小于2mm的小气道约占总肺容量的98.9%
横断面面积 (cm2)
104
Large airways Small airways
103
容量: 50mL
容量: 4500mL
102
10
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
23
气道分级
Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963
小气道病变和哮喘
大量研究证实：小气道炎症和气道重塑在哮喘中普遍存在
炎症普遍存在于小气道
小气道普遍存在气道重塑
死于致命哮喘的患者尸检显示：和正常肺组 织相比，小气道上皮NF-KB含量高1。和非 抽烟的对照组相比，高亲和力IgE受体FceRI 在致命哮喘的大小气道均高度表达2。致命 哮喘中，细胞外基质(ECM)重塑主要发生在 小气道外周，潜在影响气道实质缺失和功能 3。经支气管活组织检查，小气道也存在炎 症侵润4。
n=16
哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变
小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小 气道上皮受压；
Normal
Air trapping
FVC RV
FVC RV
Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963
小气道压力增加诱导炎症介质TGF-β2和ET-1的释放
气道上皮受压
TGF-β2 ET-1
上皮细胞 HB-EGF
气道壁重塑
Reference: Tschumperlin DJ, et al. AJRCMB 2003
粘液分泌增加
TGF-β2(pg/mL)
ET-1(pg/mL)
300
Endothelin-1
哮喘的气道炎症起始于上皮细胞功能紊乱
在外界环境触发因素的作用下，气道上皮细胞功能受损，是分子通道与炎症通 路激活的前提；
完整的 上皮细胞
损伤
受损的 上皮细胞
修复
完整的 上皮细胞
Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1233–1244
**
200 24h
100
0 **
1200 TGF-β2
800
24h
400
0
B/L
Control
Compression
小气道上皮细胞受压激活EGF/EGFR自分泌通路
1. The epidermal growth factor receptor (EGFR) is implicated in multiple processes in airway biology.
• 小气道功能临床检测方法:
– 肺功能检测 (FEF25-75, and RV) – IOS – FeNO – eNO – HRCT – Nitrogen washout
Reference. 1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963
粘液成分改变使上皮细胞粘液层的化学免疫屏障功能的丧失
粘液层
纤毛、 微绒毛层
上皮细胞层
呼吸道粘液分泌是气道第一道防御屏障的重要组成部分，在维持气道湿化、协 助上皮细胞功能等方面起着重要作用。
Reference: Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
气道黏液高分泌与患者预后不良密切相关
伴有气道黏液高分泌和肺功能减弱患者的预后更差，死亡风险更高
Reference: Lange P, et al.Thorax 1990;45:579-585
氨溴索调节气道浆液与粘黏液高液分的泌分治泌疗
氨溴索
支气管 粘液腺
中性粘蛋白 酸性粘蛋白
呼吸道黏液的 粘稠度降低
细胞向杯状细胞转化，表现小气道粘液高分泌。
粘液高分泌
粘液成分的改变
柱状细胞
转化
Reference: Bart N. Nature Medicine.2012;684-693
杯状细胞
EGFR激活、 TH2通路的激活、 炎症介质的释放
气道粘液高分泌影响肺功能
慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关
2. 哮喘患者EGF通路的激活， 与杯状细胞增生、上皮细 胞修复及小气道重塑密切 相关；
Reference: Am J Respir Cell Mol Biol 32. 373–380, 2005
哮喘急性发作的48小时-1周，小气道ASM中EGF浓度显著增加
Control
Asthma
48小时后ASM中EGF浓度
气道黏液高分泌与患者肺功能下降明显相关
与无粘液分泌组相比，粘液高分泌导致FEV1的显著下降
N=9435（Male＝4081，Female＝5354）, Copenhagen City Heart Study
Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535
哮喘的发病机制
Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 161. pp 1218–1228, 2000
上皮和外界环境 免疫和炎症反应
Reference: Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 1907–1912, 1998
数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选30-79岁女性5354名，男性4081名
Reference: Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535
致死性哮喘的肺
Reference. Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp S28–S38, 2001
6. Kuwano K et al. Am Rev Respir Dis 1993;148:1220–1225.NF-KB:活化后调节促进炎症发生蛋白质的转录因子
2
7. Contoli M et al. Curr Opin Pulm Med. 2015 Jan;21(1):68-73.
支气管树包含大气道（LA）和小气道（SA）
正常人的肺支气管树约由22-23级支气管分支所组成
传导区： 呼吸道16-17级以上的支气管主要 是输送气体至小气道；
LA: Large Airway， 大气道 SA：Small Airway，小气道
呼吸区： 呼吸道下的6-7级支气管进行气体交 换
直径小于2mm的小气道是肺气道的主要组成部分
在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成
气道上皮细胞间紧密连接功能紊乱，使上皮细胞物理屏障丧失
共聚焦显微镜下，气道上皮细胞功能结构 紊乱，物理屏障功能丧失；
正常气道上皮
水 平 成 像
哮喘气道上皮
竖 直 成 像
Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1233–1244
Reference: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 304: L853–L862, 2013.
1周时ASM中EGF浓度
气道上皮中杯状细胞EGF表达上调（箭头所示）
哮喘患者气道中，EGF表达情况较正 常气道，明显增加（上皮细胞、杯 状细胞、基膜、平滑肌细胞）；
哮喘小气道的上皮结构成分改变——表现杯状细胞数量增加
LA上皮细胞超微结构
SA上皮细胞超微结构
哮喘患者小气道上皮结构发生明显的改变，其中杯状细胞数量大量增加；
Reference: Hansen JT, et al. Netter's atlas of human physiology. 92
哮喘小气道上皮层粘液成分改变——MUC5B和MUC5AC增加
A-control，B-asthma
Reference: Am J Respir Crit Care Med Vol 157. pp 1907–1912, 1998
EGFR通路的激活，使小气道杯状细胞数量增加、高粘液分泌
哮喘患者的气道上皮细胞中杯状细胞的比例，随外界刺激伴上皮细
胞受损、炎症因子激活、EGFR表达上调，促使柱状上皮细胞或克拉
气道上皮细胞功能受损，导致炎症通路激活
气道上皮细胞功能受损，激活炎症通路，表现为气道炎症细胞浸润、气道高反应性；
Reference: Stephen T et al. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1233–1244
中国急救医学.2001;21:59.
氨溴索降低痰液的粘稠粘度液高分泌治疗
平均痰液粘稠度 ( 评分 )*
3
氨溴索 安慰剂
2
1
0
1
3
5
7
10 天数
*评分由研究人员根据具体情况进行评分（3=非常粘稠；2=一般粘稠；1=流动性很好）
Respiration 1987;51(Suppl.1):37-41
26
目前临床检测小气道功能的方法
18
16
Large airways
Small airways
14
12
10
8
6
4
2
01 2 3 4
5
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
气道分级
直径 (mm)
Reference. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.
源自文库
多项研究证实：哮喘小气道炎症较大气道炎症更严重
哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；
200
*p<0.05 vs. small airways
嗜酸性粒细胞 (EG2)/mm2
Small
airways
100
Large
airways
*
0
>2
<2
气道内径 (mm)
1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151. 2. Adapted from: Hamid Q, et al. J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.
3. Dolhnikoff M, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;123:1090–1097.
4. S. Balzar et al. Eur Respir J 2002; 20: 254–259.
5. Ebina M et al. Am Rev Respir Dis 1993; 148:720–726.
促进 排痰
•裂解痰液中酸性粘多糖纤维； •选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加； •增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰液粘 稠度； •增加溶胶层的深度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持。
J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.
25
经支气管活组织检查，小气道也存在气道重塑4。 气道重塑的特征，比如动脉外膜、粘膜下层和平 滑肌层、网状基底膜的厚度增加在难治性哮喘患 者或死于哮喘的患者中也得到发现5,6。
1. Caramori G et al. Histopathology 2009; 54:507–509.
2. den Otter I et al Clin Exp Allergy 2010; 40:1473–1481.
1. MUC5AC和MUC5B黏液素含量增 加，MUC2黏液素较少，表现分泌 的粘液更粘稠；
2. 上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状 细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚， 但黏液/浆液细胞比例无明显增加， 并有血浆渗出
Reference: Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.