血液病粒缺期发热

研究显示，加用或不加用万古霉素，患者发热持续时间和死亡率无明 显差异 万古霉素过度使用可能导致耐药肠球菌和耐药金葡菌流行病学改变
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
根据临床特征、影像学检查和/培养结果 调整抗菌药物，如
•万古霉素或利奈唑胺治疗蜂窝织炎或肺炎 •加氨基糖苷类或换成碳青霉烯类治疗肺炎或 革兰阴性菌血症 •甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
对象 免疫缺陷性宿主，重症感染
目标 有效的初始治疗，提高生存率
血液病抗感染治疗的目标
基本目标：清除病原菌，治愈感染
高层目标：·清除病原的速度，降低感染后的炎 症病理反应，防止多脏器功能竭。 ·治疗的安全性， ·避免耐药， ·生存率与生活质量， ·最 佳药物治疗的性价比。
治疗干预时机的循证
能否果断作出可能诊断，或排除性诊断 对疾病危险度及临床预后的评估 对宿主的正确认识 对临床不良事件的预测能力
10年IDSA指南 02年IDSA指南
• 静脉给药患者，初始治疗方案：
单药治疗
• 不推荐万古霉素作为常规经验性治 疗药物 • 高风险长期粒缺患者预防性给药
• 静脉给药患者，初始治疗方案： 单药治疗或联合治疗 • 联合治疗的基础药物为万古霉素 或氨基糖苷类
1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93 2. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51
高风险患者 粒减持续时间>7天且ANC≤0.1x109/L 和/或 伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、 新出现的腹痛或神经病学改变 低风险患者 粒减持续时间≤7天 或 无并发症或并发症不明显
推荐治疗方式：入院给予经验性治疗
推荐治疗方式：经验性口服给药
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
不动杆菌
肺炎克雷伯菌
金黄色葡萄球菌
Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.
高风险患者初始经验性抗细菌治疗
碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗
若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物
• ESBLs: 早期使用碳青霉烯类药物 • MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素 • VRE: 早期加用利奈唑胺或达托霉素 • KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素
经验性抗细菌治疗
临床评估
根据风险评估确定： • 给药方式：口服或静脉 给药
MASCC评估
• 给药地点：院外治疗或 入院治疗 • 治疗持续时间
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
临床重度感染风险评估
临床评估

中性粒细胞绝对计数
(ANC)<0.5x109/L或预估未来48小时
内 ANC将减少到0.5x109/L以下称为 中性粒细胞缺乏，简称粒缺。
肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞
缺乏
粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程
风险评估 初始经验性 抗细菌治疗
治疗调整
治疗终点
• 临床评估 • MASCC评估
• 根据风险评
估，确定初 始抗细菌治
• 根据病情进 展和微生物 学检查结果 调整初始给 药方案
• 根据ANC值、 病原体或感 染部位确定
疗给药方案
治疗终点
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
粒缺伴发热患者重度感染并发症的风险评估
不同原发疾病状态中的抗感染疗效
起始充分治疗显著降低死亡率
100
P = 0.003
75.0%
75
P = 0.02 注： •关于院内获得性 肺炎的前瞻性研究 •归因死亡定义为 院内获得性肺炎为 死亡的首要原因或 原因之一。
死 亡 率 (%)
50.0%
50
接受充分治疗 (n=152) 未接受充分治疗 (n=8)
大肠 埃希菌 肺炎 克雷伯菌 奇异 变形杆菌
菌株数
检出率范围 总检出率
7992
33.3-78.5% 56.5%
4933
21.7-70.8% 41.4%
693
0-33.3% 16.0%
汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.
β-内酰胺酶
青霉素 1st 头孢 2ed菌素 3rd 头孢菌素 4th 头孢菌素 青霉素酶 碳青霉烯类
革兰阴性杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌
05-08年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰 阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌为第一位致病菌 N=562株
大肠埃希菌 22.2%
肺炎克雷伯菌 13.0%
鲍曼不动杆菌 9.1% 铜绿假单胞菌 8.5% 其他克雷伯菌 8.0%
表皮葡萄球菌 16.2%
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
初始经验性抗细菌治疗的调整
经验性治疗后2-4天 低风险 不明原因发热 发热持续 病情不稳定 高风险 不明原因发热 感染 发热持续 病情稳定
退热 细菌培养阴性
退热 细菌培养阴性
广谱β-内酰胺酶
超广谱β-内酰胺酶 碳青霉烯酶 金属碳青霉烯酶：活性部 位需要有锌离子结合，包 括：NDM-1、IMP、VIM、 GIM、SIM、SPM等型别。 非金属碳青霉烯酶：活性 部位不需要金属离子存在， 包括OXA(D类)、KPC（C 类）代表酶。
（CLSI）/NCCLS规定： “凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临 床均应报告耐药”
简化治疗方案 经验性抗真菌治疗 覆盖耐药G−菌、G+菌、厌氧菌和真菌 根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案 未能证实G+菌感染，2天后停药
万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
MASCC风险指数评分
特征
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻 无低血压(收缩压>90mm Hg) 无慢性阻塞性肺疾病 实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史 不伴有需静脉补液的脱水症状 粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁
分值
5 5 4 4 3 3 3 2
• 高风险患者：MASCC评分<21分，应入院给予经验性治疗 • 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗
粒缺患者感染常见致病菌
G+致病菌
凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌，包括MRSA
G−致病菌
大肠埃希菌
克雷伯杆菌 产气肠杆菌 铜绿假单胞菌 枸橼酸杆菌属 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌
肠球菌，包括耐万古霉素肠球菌
草绿色链球菌 肺炎链球菌 化脓性链球菌
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
Q1
最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？
• 联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作 用问题 • 研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治 疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡 率则显著低于联合治疗
Q2
• •
最新指南为何不推荐万古霉素作为常规经验性治疗 药物？
粒缺患者预防性抗细菌治疗

发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见 指南推荐对ANC≤0.1x109/L且持续时间>7天的高风险患者，
给予预防性抗细菌治疗
Fra Baidu bibliotek
预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮
注意事项： •不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
入院治疗，给予 广谱抗菌药物
持续给药
根据细菌培养 结果或感染部 位调整给药方 案
不调整初始 给药方案 无效
持续给药
有效 根据细菌培养结果 或感染部位调整给 药方案
治疗持续7-14天 或更长
新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI 检查 感染加重部位菌培养、活检或引流 调整药物种类或剂量 加用抗真菌药物 对血液动力学不稳定患者，采用更广谱的药 物治疗
金黄色葡萄球菌 5.5% 化脓性链球菌 溶血葡萄球菌 3.0% 1.8%
一项自2005-2008年对苏州大学附属第一医院血液科1770例医院感染患者的统计分析，共检出病原菌562株
王秀丽等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591
产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐 药机制 （2009年ESBLs的检出率）
肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略
认知临床
解读指南 理顺思路
面对复杂临床问题，应想到什么
背景
• 感染是血液系统恶性肿瘤化疗或HCT中最主要的死 亡原因之一，也是影响疗效的主要因素之一。 • 感染的诊治过程，常存在方方面面的临床与基础医 学问题，需要综合多学科的知识。 • 确诊难、病情进展快，临床过程复杂凶险，多种因素并 存，死亡率高， 尤其是HSCT。
25
22.4% 15.1%
0
总死亡率
归因死亡率
Nieves Sopena, Miquel Sabria`, and the Neunos 2000 Study Group. CHEST 2005; 127: 213-219.
起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率
起始充分治疗
100 100%
(24/27)
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整
无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定 需调整初始给药的患者及调整方案
低风险患者：病情稳定 高风险患者：治疗4-7天发热持续 血液动力学不稳定者 已证实临床和/或微生物感染
抗细菌治疗持续时间
粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？
不明原因发热
治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC>0.5x109/L
感染引起的发热
治疗终点： ANC≥0.5x109/L或更长；也可根据病原体或 感染部位确定
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
早期评估的实验室检查及细菌培养
实验室检查
• • • • • • • • 全血细胞计数 白细胞分类计数 血小板计数 血浆肌酐浓度 尿素氮浓度 电解质浓度 肝转氨酶浓度 总胆红素浓度
血培养
• 至少两组血培养 − 中心静脉插管：分别来自 导管内和外周静脉 − 无中心静脉插管：来自不 同穿刺部位 • 可疑感染部位血培养 • 患者体重<40kg时，血培养 体积应小于总血容量的1%
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
89.0%
(12/13)
起始不充分治疗 92.0%
死 亡 率 (%)
75 75%
56.0%
(20/25)
50 50%
注：
20.0%
25 25%
25.0%
(1/4)
(1/5)
14.0%
图中起始不充分治疗 包括未接受起始治疗 与起始治疗不恰当
(1/7)
0 0%
65例VAP患者中进 行的前瞻性、观察 性队列研究
粒缺伴发热肿瘤患者的治疗
抗细菌治疗
抗真菌治疗 抗病毒治疗 造血生长因子治疗
根据可能致病菌初始经验性治疗
粒缺伴发热
低风险 院内静脉给药 高风险 院内静脉给药：单药治疗 碳青霉烯类 哌拉西林-三唑巴坦 头孢他啶 头孢吡肟
院外治疗：口服给药
环丙沙星+ 阿莫西林-克拉维酸钾
符合院外治 疗条件
门诊观察4-24h，确保患者对初 始经验性治疗可以耐受，且患者 状态稳定可以出院治疗