局部麻醉剂利多卡因的合成

陕西师范大学
综合实验论文
实验名称：局部麻醉剂利多卡因的合成
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2015年11月16日星期二
化学化工学院
局部麻醉剂利多卡因
- 2 - 摘要
本实验通过2,6-二甲基苯胺在冰醋酸作催化剂的条件下与α-氯乙酰氯通过一系列的反应生成利多卡因。

分析利多卡因的性质，测定利多卡因的熔点，通过1HNMR图利多卡因进行表征。

关键词
2,6-二甲基苯胺、α-氯乙酰-2,6-二甲基苯胺、N-二乙氨基乙酰-2，6-二甲基苯胺
引言
1.利多卡因的特性功能
利多卡因(Lidocaine)是临床应用较广泛的局部麻醉药物之一,同时也为抗心律失常药,麻醉作用较强,适用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉,也用于急性心肌梗死后室性早搏和室性心动过速,或洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常[1]。

利多卡因局麻作用较普鲁卡因强,其维持时间较长,且有较强的组织穿透性和扩散性;利多卡因作用与丙胺卡因(Prilocaine)相仿，但时间较短，在体内降解代谢的部分较大；利多卡因作用快慢与布比卡因(Bupivacaine)相仿,而持续时间是布比卡因的二分之一。

其作用机制为当局麻药进入神经细胞后在膜内侧与钠通道上的特异位点结合,阻断钠通道,钠离子内流被阻断而产生局麻作用[1]。

大剂量可能引起呼吸困难和支气管痉挛;导致心率加快和血压降低;过量使用可以导致动物的抽搐。

2.合成利多卡因的方法
1、以2，6- 二甲基苯胺为原料，在醋酸-醋酸钠的条件下与氯乙酰氯
反应生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，再与二乙胺作用得到利多
卡因；
其路线如图
图1
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该反应较为简单，但反应不稳定，生成大量白雾，实验现象不易观察，产品为细小白色粉末，不易干燥，收率也不高。

2、N,N 一二乙氨基乙酸甲酚在甲醇钠存在下与2,6-二甲基苯胺缩合,以合成利多卡因[2]。

合成路线为：
3、通过
2,6-
二甲基苯胺与α-氯乙酰氯得到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺再与二乙胺反应合成利多卡因。

合成路线为：
图3
实验部分
1. 实验原理
本实验通过2,6-二甲基苯胺与α-氯乙酰胺在冰醋酸做催化剂的条件下反应生成α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺，α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺与乙二胺在以甲苯为溶剂的条件下反应合成利多卡因。

由中间产物α-氯乙酰- 2，6-二甲基苯胺合成利多卡因：
图2
局部麻醉剂利多卡因
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2. 主要仪器与试剂
● 主要实验仪器
锥形瓶、温度计、b 型管、三角漏斗、旋转蒸发仪、显微熔点仪、回流装置、三口烧瓶、薄层色谱版 ● 主要实验试剂
2,6-二甲基苯胺 5.0mL ，α-氯乙酰氯 3.0mL ，冰醋酸20mL ，5%醋酸钠（8.29gNaAc ·3H 2O 溶于91.7mLH 2O 配置），甲苯，二乙胺，二氯甲烷，乙醚，K 2CO 3，浓HCl （12.0mol/L ），KOH （6.0mol/L ）
图4
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3. 实验步骤
1. α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成
干燥锥形瓶中加入5m L2, 6-二甲基苯胺
的和20m L 的冰醋酸，逐滴加入3.0m L α-氯乙酰氯，约10-15min 滴加完成。

将混合物加热至45℃，保温20分钟。

在混合物中加入100m L 5％的醋酸钠水溶液。

将反应物冷却到10℃以下，保持30min ，有大量白色固体析出，抽滤，用水洗涤沉淀多次，至滤液为中性，收集沉淀，在105℃的烘箱中烘干80min ，称重并记录。

用b 型管测产物熔点，并记录其熔程。

2. 利多卡因的合成
向干燥洁净的三口烧瓶中加入α-氯-2，6-二甲基乙酰苯胺，用50m L 甲苯溶解后，再移取10m L 二乙胺，缓慢加入到烧瓶中，混合。

利用该烧瓶搭建回流装置，完成后开始加热，从开始回流开始计时，回流约2h 。

每隔30min 用薄层色谱板检测一次反应进程，直到α-氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺斑点消失，说明反应完成，结束回流。

3.利多卡因的纯化
将混合物置于冰水浴中冷却至5℃，将冷滤液置于分液漏斗中，用20m L 3mol ／L 的盐酸萃取3次。

在水相中慢慢加入35mL 6mol/L 的氢氧化钾溶液，直至有沉淀生成，调节溶液的pH 为8.5左右。

用30m L 乙醚萃取该混合液三次，水洗涤有机层后,用无水碳酸钾干燥30min 。

用三角漏斗过滤，将利多卡因溶液置于旋转蒸发仪上蒸法掉大部分乙醚，减压抽干得白色粉末晶体，称重。

4.结构确证：熔点测定以及1HNMR 分析
取少量晶体与两片载玻片之间，于显微熔点仪下缓慢升温，观察熔化状态，记录熔程。

取适量晶体做1HNMR 扫描，确证产物结构。

结果讨论
1、α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的合成
在搅拌中加入α-氯乙酰氯的实验现象：
溶液由黄色迅速变为亮黄色，在滴加滴定一段时间后，变为黄色浑浊液，出现沉淀，沉淀逐渐增多，这是因为滴加过慢，而温度过低造成的。

图5
局部麻醉剂利多卡因
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● 将混合液置于45℃水浴保温20min 的现象：
沉淀逐渐溶解，溶液为黄色，溶液逐渐变为浅黄色。

● 测定产物的质量并计算产率：
图6
则产物的质量为：5.28g M （2,6-二甲基苯胺）=121
M （α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.5 2,6-二甲基苯胺的密度为0.984g/mL m(2,6-二甲基苯胺)=0.984×5.0=4.92g 理论产率为：m 1=4.92÷121×197.5=8.03g 则产率为w 1=5.28g/8.03g=65.75% ● 测熔点4次，记录熔程：
图7
因此，其熔程为142-143℃
2、利多卡因的合成
薄层色谱板检验反应进程：
图8
由图可看出，在第4个的薄层色谱板中α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺的斑点基本消失，可知反应进行完全。

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3、利多卡因的纯化
干燥过的溶液用旋转蒸发仪蒸干，变为白色固体，再次减压蒸馏，称重，直至两次质量的质量相同，最后所得固体为白色粉末晶体。

瓶重：181.96g
图9
由此可知产物的质量为：5.32g
M （α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=197.5 M （利多卡因）=234
m(α-氯乙酰-2，6-二甲基苯胺）=5.28g 理论产量为：m=5.28÷197.5×234=6.26g 产率为：w 2=5.32÷6.26=84.98% 因此，该实验的总产率为w=55.87% 熔程的测定：其熔程为：65.5-65.9℃
4. 结构确证：熔点测定以及1HNMR 分析
1
HNMR （600MHz,CDL 3）
δ:8.913(s ，1H ，苯环相连N 上-H) 7.054-7.079（s ，3H ，苯环-H ）
3.204（d ，2H ，J=1.8HZ ，羰基相连C 上-H ）
2.658-2.694（t ，4H ，J=22.805HZ ，氨基相连亚甲基C 上-H ） 2.224（s ，6H ，苯环相连甲基上）
1.114-1.138（d ，6H ，J=15.603HZ ，氨基相连甲基上-H ） 经过对图谱的分析，可以确定该化合物为利多卡因。

参考文献
[1]
刘翠,吐尔洪·买买提,穆赫塔尔·伊米尔艾山.盐酸利多卡因分析方法进展[J].药物分析杂志,2011,31(1): 204-209 [1]
刘翠,吐尔洪·买买提,穆赫塔尔·伊米尔艾山.盐酸利多卡因分析方法进展[J].药物分析杂志,2011,31(1): 204-209 [2]
屠世忠,周克亮.合成利多卡因的新方法.医药工业,1980,10:18-19。