甾体5α-还原酶抑制剂讲义

Steroidal 5α-Reductase Inhibitors: A Comparative 3D-QSAR Study Review
甾体5α-还原酶抑制剂：一项类比性的三维定量构效关系(3D-QSAR)研究报告Suresh Thareja* （作者姓名）
School of Pharmaceutical Sciences, Guru Ghasidas Central University, Bilaspur, Chhattisgarh 495 009, India
医药科学院，古鲁加思达斯中央大学，比拉斯普尔市，恰蒂斯加尔邦495009，印度
CONTENTS 目录
1. Introduction简介2883
2. Historical Aspect of Published 2D-QSAR Studies 已发布的二维定量构效关系（2D-QSAR）的历史概况2884
3. Current Aspect of 3D-QSAR Studies 三维定量构效关系研究的目前情况2885
4. 3D-QSAR Methodology Employed for Steroidal 5α-Reductase Inhibitors 甾体5α-还原酶抑制剂的三位定量构效关系的研究方法论2885 4.1. Selection of Data Sets and Inhibitory Activities 数据集和抑制活性数据精选2885 4.2. Selection of Training and Test Sets 实验和练习册精选2885 4.3. Molecular Modeling and Alignment 分子建模和校正2886 4.4. 3D-QSAR Models 三维定量构效关系模型2886
4.5. Statistical Analyses 统计学分析2886
5. Results and Discussion of 3D-QSAR Studies on Steroidal 5α-Reductase Inhibitors 甾体5α-还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究的结论和研讨2886 5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II 非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II的抑制剂2886 5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II依立雄胺类似物（3-羧基甾体化合物）作为甾体
5α-还原酶-II的抑制剂2888
5.3. Pregnane Derivatives As Inhibitors of Human Steroidal 5α-Reductase-II孕烷衍生物作为人类的甾体5α-还原酶-II的抑制剂2888
5.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5α-Reductase 6-氮杂类甾醇作为甾体5α-还原酶-II的两个亚型的双重抑制剂2888
6. Conclusions结论2890 Author Information 作者信息2892 Corresponding Author 联系人2892 Notes 注解2892 Biography 档案2892 Acknowledgments 特别感谢2892 References 参考文献2892
1. INTRODUCTION 简介
良性前列腺增生（BPH）是由于其机制增生和前列腺的腺体元素造成的非癌前列腺增长。

其结果是近端尿道梗阻，从而导致了尿流紊乱①。

这是由雄激素双氢睾酮（DHT）的增强水平导致的，这种激素在前列腺生长中起到了重要作用。

甾体5α-还原酶(EC 1.3.99.5)是一种细胞核核膜结合酶，它能在NADPH的辅助下将内源性睾酮（T）转化为双氢睾酮。

②DHT在这些组织中刺激细胞增长，因此造成了中老年人体中的前列腺迅速肥大。

我们针对使用5α-还原酶抑制从T到DHT的转换过程所提出的化学机理，涉及到了酶和NADPH之间的二元复合物的形成。

紧接着的是以T为基层的三元复合物的形成。

③甾体5α-还原酶在提升DHT含量的许多情境和恶疾中都扮演着重要角色，包括前列腺增生症，前列腺癌，多毛症，痤疮和男性秃顶。

④
甾体5α-还原酶有两种亚型，也就是I型和II型，存在于人类和老鼠的互补DNA（c-DNA）文库中。

⑤⑥I型普遍存在于毛囊以及皮肤的皮下腺体中，而II型普遍存在于前列腺、生殖器皮肤、精囊、附睾中。

⑦⑧最近，在全基因组基因表达图谱分析的进展下，第三种5α-还原酶（III型）在激素非依赖型前列腺癌细胞中被发现了。

⑨⑩
甾体5α-还原酶的同功酶在氨基酸的组成和分子量方面与众不同。

⑪被选出来的甾体5α-还原酶-I抑制剂可以在前列腺内没有睾酮代谢显著影响的情况下治疗暗疮。

⑫⑬甾体5α-还原酶-II抑制剂通过阻碍酶来抑制DHT的浓度，由此缩小前列腺体积并最终缓解DHT造成的静态机械系梗阻（图1）。

⑭⑮甾体5α-还原酶的亚型的晶体结构必须是新型、有效、有选择性和特异性的合理设计。

在纯化过程中，纯粹的分离酶由于其自然状态下的不稳定性是不可能的。

因此，对于5α-还原酶的甾体异构体晶体结构数据的估计仍不可得。

⑯⑰ 有关甾体5α-还原酶的亚型唯一可得的资料是它们来自c-DNA 的初级序列估计。

⑱在缺失晶体结构及结合位点信息的情况下，用常规方法进行新型抑制剂的设计是不可能的。

因此，抑制剂被通过改进天然底物的方法来设计，包括用一个甾体环中的C原子替代杂原子，如N原子，从而构造化合物。

⑲另外，5α-还原酶的3D 模型也可以用已有的氨基酸序列进行逆推建模。

⑳
图1.甾体5α-还原酶抑制剂作用良性前列腺增生（BPH）的机制。

一些甾体和非甾体类化合物已经在过去的二十年中被研究了，但是甾体衍生物更引人注目，因为它们有很高的活性并且甾体的核的一点点变化可能引起生物活性的显著变化。

(21)(22)甾体5α-还原酶抑制剂在市场上已经可以获得。

非那雄胺(1)，一种4-氮杂类甾醇(2),是临床上第一种被使用的5α-还原酶抑制剂，被Merck 和Co用于前列腺肥大的治疗。

(23)(24)由于酶催化稳定复合物的形成，这种抑制剂针对5α-还原酶-I的能力强于5α-还原酶-II十倍。

度他雄胺是另外一种与异形甾体联系紧密的物质，它在2002年被美国的FDA提出用于BPH症状的治疗，对I和II都有效。

(25)(26)
依立雄胺(SK&F 105657) (3)，一种有趣的3-羧基甾体化合物(4)，已经进入BPH治疗的临床试验。

(27)这是一种有效的5α-还原酶-II抑制剂，但是对5α-还原酶-II却没什么作用。

它对于睾酮和NADPH都没有表现出
抑制能力。

(28)
因为X射线探测人体甾体5α-还原酶亚型不可行，人们对于在的基础上根据现有抑制剂的结合特性基于配体的药物设计方法设计新型抑制剂有着极大的兴趣。

(29)(30)基于配体的药物设计方法利用活性配体相似的事实它更倾向于制造比传统配体更加具有活性的配体。

(31)基于配体的方法都考虑了二维和三维化学，空间位阻，静电，和相互作用点(例：药效团点)来进行相似评估。

(32)配体相似性法(2D或3D)只需要一个有活性的的分子，它可能来自于文学，专利，或内部实验数据。

这样的话，活动可能只需要一个不是很精确的高通量分析就可以决定。

(33) 定量构效关系分析(QSAR)是基于配体用计算机进行研究而进行一系列分子的生物活性和理化性质的方法之一。

(34)QSAR 的只要目标是建立最好的药物模型以克服试验误差带来的困难。

QSAR也用于降低用于推理药品构造所带来的时间的消耗，因此能提高药品分子的生物活性。

QSAR为制造化合物的结构变化提供了指引，因此可以在减少副作用的情况下得到效用更好的药物。

(35)
我们研究小组已经用自建分子场以基于3D-QSAR研究药品的结构框架，从而设计出新的、可选的甾体5α-还原酶抑制剂以用于BPH的治疗和其他相关疾病。

(20),(36)-(41)考虑到从初步设计研究中得到的结果，我们在实验室中建立并整理了一个新型化合物库。

设计的化合物的抑制活性与我们建立的3D-QSAR所预测的一致。

(42)
在这些结果的基础上，一个还可以的3D-QSAR关于不同种类的5α-还原酶抑制剂的研究获得了良好的成效。

另外，我们研究的结果能被新型设计和化合物库作为甾体5α-还原酶所接受。

2. HISTORICAL ASPECT OF PUBLISHED 2D-QSAR STUDIES
已发布的二维定量构效关系（2D-QSAR）的历史概况
2D-QSAR技术是非常有趣的，因为他能减少对3D构造的需求，假设结合物的构造，和排列分子。

在已有的文献库中，收录了非常多有关甾体5α还原酶抑制剂的2D-QSAR 研究报告。

他们的研究结果都描述的非常详尽，而且他们在QSAR描述的基础上提出了有力先进甾体5α还原酶抑制剂的结构构架。

(43)
并且，Hutter 和Hartmann宣布他们有关人体甾体5α还原酶抑制剂的QSAR研究还包括了甾体和非甾体化合物。

(44)
有关甾体5α还原酶抑制剂的QSAR研究结论揭示了不同的理化参数造成的不同影响，主要是对摩尔折射度、总偶极矩、氢键供体做出了积极的贡献。

同时对巴拉班指数，对数，和最低未占据分子轨道(LUMO)起到了消极作用。

(40)于是3D-QSAR模型的建立就成为了必要的，最重要的部分就是分子识别和目标结合。

(45)
3. CURRENT ASPECT OF 3D-QSAR STUDIES三维定量构效关系研究的目前情况
三维定量构效关系(3D-QSAR)技术是最合理的基于合理配体的药物设计计算方式。

对药物化学家来说，针对于根据分子描述符分析分子分析分子有多重可行的3D-QSAR算法。

(46)-(50)一个经验证的3D-QSAR 模型不仅能在更好的理解任何一类分子的构效关系方面起到作用，还能给研究者提供更进一步的分子水平的清晰的洞察力。

(51)-(53)
比较分子力场分析法(CoMFA)已经是一种新的基于配体设计药物的立体信息化学规范的工具。

(48)自组织分子场分析(SOMFA)也是一种新型的基于场的合理药物设计工具，由Robinson 和他的同事所开发。

(54) SOMFA 和CoMFA的相似性让正在发展的3D-QSAR模型成为一种更有吸引力的技术。

(55)-(57)
SOMFA是围绕一套配为体的分子的内部属性(静电和空间位势)取例，并通过将场与相应的有共同靶受体的配位体相关联的实验活动。

(58)-(59)这种技术为提供了配体
和受体相互作用的精确的信息。

通过这种方法，用3D图谱预知分子的生物学活性和推测分子性质与生物活性之间的关系成为了可能。

(60)-(63)
在我们实验室中，SOMFA已经成功地被运用于甾体5α-还原酶，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)，二肽基肽酶IV(DPP)、醛糖还原酶(AR)和环氧合酶II(COX-II)抑制剂的设计。

(64)-(67)关于分子结构，不同药效的模型的3D-QSAR研究在数据上有很大的差别，包括4-氮砸类固醇（非那雄胺类似物），3-羧基类固醇（依立雄胺类似物）、孕烷衍生物，和6-氮砸类固醇。

(20),(36)-(40)
通过有药效的分子的叠加，，识别其结构特点有助于减弱受体的结合率。

(62)而且，该研究产生的空间位阻和静电图形将用于区分两种酶的异构体亚型和键结构的特征。

(68)
总之，准确预测基于结合自由能的未经测试计算的化合物的活性是是复杂而漫长的。

批判性的解读SOMFA地图可以导致关键结构特征的识别，可以被利用来提高最有效的参考化合物的效用。

(69)
4. 3D-QSAR METHODOLOGY EMPLOYED FOR STEROIDAL 5α-REDUCTASE IN HIBITORS 甾体5α-还原酶抑制剂的三位定量构效关系的研究方法论
4.1. Selection of Data Sets and Inhibitory Activities 数据集和抑制活性数据精选
数据集的广泛的差异构成了4-氮砸类固醇（非那雄胺类似物）(70)(71)，3-羧基类固醇（依立雄胺类似物）(72)、孕烷衍生物，(73)-(79)和6-氮砸类固醇(80)-(82)作为甾体5α还原酶抑制剂，与3D-QSAR研究的现状进行对比。

这些化合物的抑制能力的数据集已经被来自同一个实验室在每个研究中被选出的单一个体所测量。

为了以线性上升的规律排列数据，我们采取了抑制活性的负对数来研究5α还原酶的亚型。

(83)(84)
4.2. Selection of Training and Test Sets实验和练习册精选
为产生一个包括尽可能多的信息的实验册，同时仍旧允许排除化合物，不同子集的化合物被分配到了实验册中。

训练集和测试集的化合物的比例为3:1。

数据集被假定分为测试集分子和训练集分子，在测试集的分子结构与类似化合物的训练集类似，根据训练集化合物的测试集的研究，其结论的研究具有较高的代表性和预测能力。

(85)
图2. 临床用的非那雄胺(1) 支撑4 -氮杂甾族化合物(2)构成3D-QSAR研究的支架。

4.3. Molecular Modeling and Alignment分子
建模和校正
分子建模是建立一个可靠的3D-QSAR 模型的第一步。

所有分子数据集的三维架构都是用Chemdraw Ultra 8.0构造建模的。

(86)-(89)在研究中，因为架构有全球最小值，能量最小化被分子力学(MM2)和半经验方法(AM1)所共同结合。

汉密尔顿近似值奥斯汀模型1(AM1)被用于缩小架构，以大袋数据集所要求的最小能量值。

(90)-(91)
在各种数据集中所有分子的对齐是另外一个最终3D-QSAR模型建设的关键步骤。

在3D-QSAR研究中，有关最有效化合物的使用有一个公共的准则被用于目的的一致化。

(92)在一些研究中，临床用非那雄胺也使用这种数据集对齐。

(36)-(40)
所有的排列结构转换都使用Vega ZZ软件的其他文件格式(93)
4.4. 3D-QSAR Models 三维定量构效关系模型
最初，三维图的40 x40 x40尺寸起源于(-20,-20,-20)，被所有训练集分子逐渐包围。

(94)这些图的空间位阻和静电性能都在被使用。

所有的数据集分子，包括测试集的空间位阻和静电势的产生，都使用这些图。

(95)红点表示的立体体积大的取代基的存在，而蓝点表示不大的取代基，使复合物与目标更好的互相影响。

(64)(66)4.5. Statistical Analyses统计学分析
一个偏最小二乘（PLS）法，多元回归分析的扩展，用于三维定量构效关系的描述，其中SOMFA描述符作为独立变量和抑制活性值因变量。

用留一交叉验证（LOO）选项进行最优数量的组件，以用于最终的分析。

在对构建的QSAR模型进行性能评价时，在定量构效关系研究领域有一个常用的方法：Tropsha如下。

建议应有预测的QSAR模型的交叉验证相关系数Rcv2（Q2）1范围内的值，表明一个完美的模型误差的预测小于0，而且分配的模型中的每个化合物的活度大于误差。

(96)F值越大，表明QSAR模型的统计学概率越大。

(97)-(100)
5. RESULTS AND DISCUSSION OF 3D-QSAR STUDIES ON STEROIDAL 5α-REDUCTASE INHIBITORS 甾体5α-还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究的结论和研讨
5.1. Finasteride Analogues (4-Azasteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II
非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II的抑制剂
包含非那雄胺类似物（4-氮杂类甾醇）作为甾体5α-还原酶-II抑制剂的数据集的
3D-QSAR研究参考了Rasmusson et al.(70)和Liang et al.(71)被我们小组发表的文章(2010)。

(36)(37)
图3. 为构建的甾体5 -还原酶-II抑制剂而对4-氮杂甾体衍生物中对静电和空间位阻有要求。

图4.临床用的依立雄胺(1)支撑3-羧基类固醇(2)构成3D-QSAR 研究的支架
选择出来的4-氮杂甾体与临床用非那雄胺具有结构相似性(图2)。

最好的模型的统计分析采用PLS 分析，显示出了良好的交叉验证相关系数Q2（0.783），非验证相关系数R2值（0.806），和高F-test 值（87.282），具有良好的相关性
和预测能力。

R2周围高密度的蓝点显示负电
基团与甾体5α-还原酶-II 相互作用的需求。

我们的研究显示，复合物对甾体5α-还原酶-II 具有强有力的抑制活动时，一个不大的正电性取代基与R1相关性良好，同时一个大的负电型取代基与R2关系良好。

图5.为构建有力的甾体5 -还原酶-II 抑制剂而对3-羧基类固醇的静电和空间位阻有要求。

5.2. Epristeride Analogues (3-Carboxysteroids) As Inhibitors of Steroidal 5α-Reductase-II 依立雄胺类似物（3-羧基甾体化合物）作为甾体5α-还原酶-II 的抑制剂 Holt et al.(72)声称一系列不饱和的3-羧基类固醇有良好的羧酸盐和带正电荷的氧化辅因子之间的静电相互作用，产生了竞争性的甾体5α-还原酶-II 抑制剂。

不饱和3-羧基类固醇与依立雄胺，一种临床用药，有物理结构相似性(图4)。

我们小组研究了一个
3D-QSAR 不饱和
的3-羧基类固醇数据集(2009)。

(38)最好的模型统计分析是采用PLS分析，显示了非常好的交叉验证相关系数Q2 (0.693)，非验证相关系数R2数值为(0.732)，以及高F-test数值(43.816)，伴随着良好的相关性和预测能力。

3D-QSAR的立体图显示了高密度的红点在取代R，表示有利空间的相互作用是由于其侧链分支造成的。

高密度的蓝点周围的R表示电负性取代基的最佳抑制活性的需求。

研究表明一个不大的电负性取代基与C-3和较大的电负性取代基以及Δ(3-4,5-6,11-12)有着和甾体5α-还原酶-II抑制剂活性复合物之间的良好关系。

5.3. Pregnane Derivatives As Inhibitors of Human Steroidal 5α-Reductase-II
孕烷衍生物作为人类的甾体5α-还原酶-II的抑制剂
Cabeza et al.报告称合成和孕烷衍生物系列的人类甾体5α还原酶-II抑制剂活性具有结构多样性和效能。

(73)-(79)最好的模型统计分析是采用PLS分析，显示了非常好的交叉验证相关系数Q2 (0.881)，非验证相关系数R2数值为(0.893)，以及高F-test数值(175.527)，伴随着良好的相关性和预测能力。

(39)
三维定量构效关系的空间图显示一坨红点在C-3、C-6和C-17的甾体构架处，说明优良的相互作用的大型取代基存在。

同时，在静电势图中，类固醇构架的C-3，C-6，C-16，C-17周围的一坨蓝点显示了电负性取代基的存在，而在C-4和C-16附近的一些红点显示正电性基团存在，这有利于和酶的相互作用。

6-7的不饱和度并没有什么深远的的影响，而在16-17结果化合物具有优良的抑制性活性。

图7的分子结构图是通过可视化的空间位阻和静电孕烷衍生物的图设计的。

一个QSAR的研究表明，一个庞大的电负性取代基在C-6和C-17和C-4和C-16以及Δ（16,17）与和甾体5α-还原酶-II有良好相互作用关系。

5.4. 6-Azasteroids As Dual Inhibitors of Both Isoforms of Steroidal 5α-Reductase
6-氮杂类甾醇作为甾体5α-还原酶的两个亚型的双重抑制剂
Frye et al.(80)-(82)发布了不同的6 -氮杂甾族(图8)作为甾体5α-还原酶-I和-II的双重抑制剂的合成与生物评价
一个3D-QSAR研究是在选出来的氮杂甾族数据的基础上为两个亚型的甾体5α-还原酶比较6-氮杂甾族产生药效的模型来建立的。

(20)还原酶Ⅱ的结构相似性与令人满意的相关性和良好的预测和测试是能力选择的标准。

因为对比模型的发展，甾体5α-还原酶-
I的静电主图，同样的分子被用于甾体5α-还原酶-I和-II的实验集。

较少的蓝点在取代基R1和R2被发现。

另外，在红点附近，也发现了一些蓝点，表示R3的分支有了选择性和有效的甾体5α-还原酶-I设计的电负性功能。

甾体5α-还原酶-II的静电图也显示一些蓝色的点在C-3的甾核存在，确定电负性取代基存在，而红点围绕R1和R2指定为与甾体5α-还原酶-II的正电性取代基存在良性互动。

R3附近的一群红点显示了有效可选的甾体5α-还原酶-II抑制剂活动伴随正电性分支的正电性取代基的存在。

甾体5α-还原酶-II的空间主图还显示，存在一群蓝点在“R1”和“R2”在甾体骨架处，说明空间的相互作用的不利于甾体5α-还原酶-II抑制剂的活性。

一簇红点在取代基R3处，显示由于膨胀/分支侧链，有利的空间相互作用，而在附近几个蓝点表示不利的空间相互作用。

伴随-CH3和-CI的R1和R2区域致使复合物拥有增强的5α-还原酶-I抑制剂活动，同时存在微弱的5α-还原酶-II抑制剂活动的降低。

因此，上述替换后显示的完整的分析表明减少甾体5α-还原酶-II同时，观察甾体5α-还原酶-I抑制性被显著提高。

总而言之，建议的组合体为设计新的具有强大的，选择性的抑制活性甾体类分子是可以接受的。

可见的分子结构的甾体5α还原酶-I和二异构体的空间位阻和静电的图分别是图9和10所示的设计。

图6.目前的3D-QSAR研究中采用不同的孕烷支架作为代表性结构。

图7.为构建有力的人类甾体5α-还原酶-II抑制剂而对孕烷衍生物的静电和空间位阻有要求
图8. 使用6 -氮杂甾族作为目前3D-QSAR 研究的代表性构造支架。

6. CONCLUSIONS 结论
选择甾体5 -还原酶抑制剂是治疗良性前列腺增生症及其他皮肤病的主要干预方法。

对于生产分子结构框架，不同的药效团模型使用各种各样的数据集进行3D-QSAR 研究开发，包括4-氮砸类固醇（非那雄胺类似物），3-羧基类固醇（依立雄胺类似物）、孕烷衍生物和6-氮砸类固醇。

两种甾体5α
还原酶亚型之间的相似性已经被通过对比药效突出的3D-QSAR 模型解决。

设计新的、有效的甾体核结构时得出的一个组合的结构框架(图11)，它与现已提出的需要空间位阻和静电图的3D-QSAR 甾体5α还原酶-II 具有良好的互动性。

我们研究的结果显示，我们所构建的模型是可靠的，可以应用到合理的设计和库筛选中。

比较3D-QSAR 在许多数据集中关于甾体支架探讨甾体类化合物的结构特征时的表现，它能用于修改分子结构以开发选择性抑制剂的两种异构体。

因为研究主要在甾体5α-还原酶的领域，特别是人类甾体5α-还原酶抑制剂的发展，所以它仍然是新兴的，并导致了现在与2D-QSAR 研究结果结合的3D-QSAR 研究，提供了有意义的信息，设计出了在分子识别和目标结合方面更先进的抑制剂，有利于前列腺增生症的治疗。

图9. 为构建有力的人类甾体5α-还原酶-I 抑制剂而对6 -氮杂甾族的静电和空间位阻有要求。

图10. 为构建有力的人甾体5α-还原酶-II抑制剂而对6 -氮杂甾族的静电和空间位阻有要求。

图11. 为设计新的对甾体5α-还原酶-II有良好效果的抑制剂的甾体的核的结构框架。

AUTHOR INFORMATION 作者信息Corresponding Author联系人
*E-mail: sureshthareja@, sureshthareja@hotmail. com. Phone: +91-9617605869 (M); +91-7752-260027 (O).
Notes注解
作者声明：不可用于商业盈利。

Biography档案
Suresh Thareja博士(生于1983.11.11，印度哈里亚纳邦)目前作为助理教授工作于印度比拉斯普尔市，古鲁加思达斯中央大学，医药科学院。

他在MDU大学被授予学士学位(2004)，在普纳大学药剂学的药物化学专业获得硕士学位(2007)，在昌迪加尔的旁遮普邦大学的药剂化学专业获得博士学位(2011)。

在博士毕业后，他在印度诺华医疗作为科学写手工作。

在2012年，他加入了比拉斯普尔市古鲁加思达斯中央大学，作为医药科学院的一员。

他的研究领域包括基于计算机的药物设计和实验，以及新型PTP-1B抑制剂和甾体5α还原酶抑制剂的评估。

他在国内和国外的许多同行评价杂志上发表过多篇论文。

他也是他所研究的领域的许多国内和国际的奖项的获得者。

ACKNOWLEDGMENTS 感谢
作者非常的感谢Daniel Robinson博士(计算机科学研究组，英国，牛津大学)，为他的SOMFA软件，和UIPS的所有分子模型研究小组的成员，旁遮普邦大学，为他们在建立甾类化合物模型时一直的支持，建议和鼓励。

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