第二十二章抗心律失常药物讲义资料

心肌细胞主要的跨膜离子电流
离子电流
主要作用
外向离子电流 钠内电向流整（流I电Na流）（IK1） 延迟整流电流（IK ，主要由K+负载
快 快 快反 反 反应 应 应细 细 细胞 胞 胞02静期 、息去 3电期极位复化极化
快反应细胞2、3期复极化 慢反应细胞3期复极 参与浦肯野细胞4期自动去极化 是P细胞自动去极化的主要因素
心
异位心律
律
失
常
被动性 ：逸搏与逸搏心律 早搏
主动性 非阵发性与阵发性心动过速
扑动与颤动
生理性传导障碍：干扰与脱节
冲动传导异常 病理性传导障碍
窦房阻滞 房内阻滞 房室阻滞 室内阻滞 意外传导 捷径传导
心律失常发生的电生理机制
• 冲动形成异常
– 自律性异常 – 后除极与触发活动
• 冲动传导异常
– 传导阻滞 – 折返
• (4)快速复极末期Terminal Phase of Rapid Repolarization (3期 Phase 3)
• (5)静息期Resting Phase (4期 Phase 4)
心肌细胞主要的跨膜离子电流
离子电流 内向离子电流 钠电流（INa） T型钙电流（ICa-T）
L型钙电流（ICa-L）
第二十二章 抗心律失常药
Antiarrhythmic drugs
•心律失常：是心动节律和频率的异常，是一类严重的心脏疾病。
•心律失常对循环的影响： 1. 心率变化：心动过速—舒张期短—冠脉供血↓；
心动过缓—心搏量↓—外周重要脏器供血↓； 2. 心动规律变化：房室收缩不协调、传导阻滞等—心室充盈量↓ 3. 心脏收缩功能丧失：房颤—心室舒张期充盈量↓—心搏量↓；
导性。普萘洛尔
• Ⅲ类：延长动作电位时程药
抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅
度和去极化速率影响小。胺碘酮
• Ⅳ类：钙通道阻滞药
抑制L-型钙电流，降低窦房结自律性，减慢房室结
传导。维拉帕米、地尔硫卓
Ⅰ类：钠通道阻滞药
Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上 升速率，不同程度 抑制心肌细胞膜 K+、 Ca2+通透性，延长复极过程。
Ⅰb：轻度阻滞钠通道，轻度降低动作电位0相上升速率， 促进K+外流，降低自律性，缩短或不影响动作电位时程。
苯妥英钠、利多卡因
Ⅰc：明显阻滞钠通道，显著降低动作电位0相上升速率和
幅度，减慢传导性的作用最为明显。普罗帕酮、氟卡尼
• Ⅱ类：β肾上腺受体拮抗药
阻断心脏β受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、 钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相除极速率 而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传
浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成
正常冲动传导
A
C
B
折返激动的形成机制
A
C
B
单向传导阻滞发生原理
1. 存在着递减性传导区 2. 心电活动的不均衡性
抗心律失常药的基本电生理学作用机制： （针对起源异常：） 1 降低自律性：
促进3相K+外流---增加最大舒张电位--使其远离阈电位---自律性↓ 抑制快反应细胞4相Na+内流---降低4相去极斜率--- 自律性↓ 抑制慢反应细胞4相Ca2+内流---降低4相去极斜率---- 自律性↓
1期：
– Na+内流停止 – 短暂的K+外向电流, 瞬时性外向离子电流，
Transient Outward Current, Ito
2期：
– 内向电流(Ca2+内流为主和微弱的Na+内流) – K+外向电流（IK）
Ca2+通道特征：
– 激活、失活、复活慢，故又称慢Ca2+通道
Slow Ca2+ Channel
室颤—功能上等于停搏。
心肌组织的电生理特性
电生理 特性
兴奋性 自律性 传导性
静息电位水平 阈电位水平 引起0期去极化的离子通道性状 4期自动除极的速度 最大舒张电位的水平 阈电位水平
结构因素 生理因素 动作电位0期除极速度和幅度
邻近部位膜的兴奋性
工作细胞
自律细胞
安静时膜电位稳定 静息电位
4期自动去极化
代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺
奎尼丁(quinidine)
源于茜草科植物金鸡 纳树皮中的生物碱， 为抗疟药奎宁（左旋） 的光学异构体（右 旋），二者作用相似， 但奎尼丁对心脏作用 较奎宁强5-10倍，故用 于抗心律失常。
奎尼丁(quinidine)
抗心律失常药物分类
• I类：钠通道阻滞药 • II类：β肾上腺素受体阻断药 • III类：延长动作电位时程药 • IV类：钙通道阻滞药
抗心律失常药分类
• Ⅰ类：钠通道阻滞药
Ⅰa：适度阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同 程度 抑制心肌细胞膜 K+、Ca2+通透性，延长复极过程。
奎尼丁、普鲁卡因胺
触发活动和后除极
• 触发活动（triggered activity）:指冲动的形成是由 于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后 除极所造成。
• 后除极（after depolarization）：是在动作电位0相 除极后，发生于复极过程中或复极后的一种除极， 其振幅小，频率较快，膜电位往往呈振荡性波动， 一旦达到阈电位，易引起异常冲动，即触发活动
自律细胞的跨膜电位及其离子机 制
窦房结
浦肯野细胞
窦房结细胞
IK ↓ If 激活
ICa（T）激活
ICa（L）激活
浦肯野细胞
If 激活 IK ↓
膜反应性与传导速度
• 是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所 表现的除极反应
• 是决定传导速度的主要因素
有效不应期 (ERP)
• 心肌细胞一次兴奋过程中，由0期开始到3 期膜内电位恢复到-60mV这一段不能再产生 动作电位的时期，称为有效不应期
• a.激活、失活、复活快，故又称快Na+通道 Fast
Na+ Channel
快反应细胞 Fast Response Cells 快反应电位 Fast Response Potential • b.对Na+具高度选择性 • c.电位依从性，TP-70mV • d.可被Tetrodotoxin(TTX)阻断
消除折返
改变传导性 加快传导，取消单向阻滞 减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞
延长ERP
相对延长ERP 绝对延长ERP ERP均一化
Ａ．降低４相斜率
Ｂ．提高阈电位
Ｃ．增大最大舒张电位
Ｄ．延长动作电位时程
降低自律性的四种方式
如何才能减少异位 起搏活动、消除折
返？
• 阻滞钠通道 • 拮抗心脏的交感效应 • 调节钾通道，适度延长有效不应期 • 阻滞钙通道
减弱膜反应性---减慢传导---使单向传导阻滞变为双向传导阻滞--折返激动 ；
奎尼丁：抑制Na+内流---Vmax↓-----传导↓
4 延长或相对延长有效不应期 (使ERP/APD比值↑)
ERP↑﹥APD↑ --（绝对延长）
奎 尼 丁 ： 抑 制 Na+ 通 道 --- 恢复重新开放 的时间延 长 --- 冲动将 有
冲动传导异常
• 单向传导阻滞：由于心肌某一部分不应期 异常延长，使与邻近细胞不应期不一致， 或由病变引起的传导递减所致。
• 折返激动（reentrant excitation）： 指一次 冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回 再次兴奋原已兴奋过的心肌
A
B
单向阻滞区
2
1
2
1
正常冲动传导
单向阻滞和折返
2 减少后除极与触发活动：
早后除极：Ca2+内流↑所致—钙拮抗药 迟后除极：细胞内Ca2+过多 和短暂Na+内流—
----钙拮抗药 + Na+通道阻滞药
（针对传导异常）： 3 改变传导速度：
增强膜反应性—改善传导—取消单向传导阻滞---- 折返激动；
苯妥英钠: 促K+ 外流---最大舒张电位↑--与阈电位距离↑--传导↑；
– b.钠内向背景电流 INa,b – c.生电性钠-钾泵外向电流 Ip
静息电位产生机理
Na+ Na+
• (2)动作电位产生机制
0期： – 阈电位 Threshold Potential (约为-70mV) – Na+内流，形成快钠内向电流 INa
再生性循环
Regenerative Cycle
Na+通道特征：
迟后除极 (delayed afterdepolarization) 特点：
.发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；
.是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；
.最大舒张电位水平较低（负值大), 除极振幅较大。
A
B
1000ms 60/min
750ms
80/min
迟后除极与触发活动
mV
2
3
early afterdepolarization, EAD
一过性外向钾电流（If 快反应细胞1期复极化 ，主要由K+负载
泵电流（Ip）
参与形成静息电位超速压抑
ATP依从性钾电流
（IK－ATP）
乙酰胆碱激活的钾电流 （IK-Ach）
延迟性后除极 超极化
2、离子机制 Ionic Mechanisms • (1)静息电位产生机理
– a.钾平衡电位 K+ Equilibrium Potential： 主要 机制
更多机会落入ERP中---消除折返； ERP↓﹤APD↓ --（相对延长）
利多卡因：促进K+外流 ﹥抑制Na+内流—APD缩短，相对延长ERP
抗心律失常药物的基本作用机制
降低动作电位4相斜率
降低自律性
提高动作电位的发生阈值 增加最大复极电位
延长动作电位时程
减少后除极 减少早后除极：缩短APD的药物 减少迟后除极：钠通道、钙通道阻滞药
过程
房室传导时间
代表左右两心室去 极化过程的电位变
化
反映心室复极（心室肌 细胞3期复极）过程中
的电位变化
代表心室各部分心肌细胞均 处于动作电位的平台期
代表心室开始兴奋去极到完 全复极到静息状态的时间
心律失常 概述
心律失常是由冲动形成异常和冲动传导异 常所引起
窦性心律失常：停搏、过缓、过速、不齐
冲动起源异常
t
早后除极：心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现在2、3 相中，APD过度延长时易发生，以尖端扭转型心动过速多见。
mV
4
4
delayed afterdepolarization (DAD)
triggered activity
t来自百度文库
迟后除极：出现在完全复极后的4相。是由于细胞内Ca2+超 载，而引起短暂Na+内流所致。诱发因素有强心苷中毒、 心肌缺血、细胞外高钙等。
Phase 4 Spontaneous Depolarization
最大复极电位
Maximal Repolarization Potential
工作细胞的跨膜电位及其离子机制
1、静息电位和动作电位 Resting Potential
and Action Potential
• 人和哺乳类动物心室肌的静息电位约 为-90mV
钠-钙交换电流 （INa－Ca） 一过性内向电流 （Iti） 起搏钙电流（If ，主要由Na+负载
主要作用
快反应细胞0期去极化 参与0期去极化 参与P细胞后段4期自动去极化 快反应细胞平台期 慢反应细胞0期去极化 触发肌浆网释放Ca2+ 膜内Ca2+的稳定
延迟性后除极
浦肯野细胞4期自动去极化 参与P细胞4期自动去极化
早后除极：发生在2、3相复极中 滞后除极：发生在4相复极中
早后除极 (ealy afterdepolarization ) 特点：
.是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相； .主要由Ca2+内流增多所引起； .最大舒张电位水平较高（绝对值较小), 除极频率快，振幅小。
A
B
C
早后除极与触发活动
– 对Ca2+具有相对选择性 – 电位依从性：TP-40mV – 可被Mn2+和多种Ca2+阻断剂阻断
3期：
– Ca2+通道完全失活 – K+外流逐渐递增，再生性K+外流
Regenerative K+ Outward Current
4期：
– 钠－钾泵Na+-K+ Pump – 钠－钙交换Na+-Ca2+ Exchange – 钙泵Ca2+ Pump
• 其原因是这段时间内膜电位绝对值太低， Na+通道完全失活，或刚刚开始复活，但还 远远没有恢复到可以被激活的备用状态的 缘故
1
+20
2
0
-20 0 绝对不应期 3
-40
有效不应期 -60
相对不应期
-80
超常期
-100
动作电位时程
不应期与动作电位时程
心脏传导系统
心电图
反映在左右两 心房的去极化
• 阈电位 Threshold Potential：-70mV
• (1)去极化期Depolarization (0期 Phase 0) • (2)快速复极初期Early Phase of Rapid Repolarization
(l期 Phase 1)
• (3)平台期Plateau (2期 Phase 2)： －－心肌动作电位的特征