-药物制剂的稳定性
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影响因素：
1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、
处方中的辅料 2. 外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 （水分）、包装材料
2018/11/23
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一、处方因素
（一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响
专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受 H+或OH-催化水解，此类药物的 水解速度由 pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。
恒定 பைடு நூலகம்H ，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓
冲剂浓度有关
稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer
2018/11/23
2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本 要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。 一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
目录
第一节 概述 第二节 制剂中药物的化学降解途径 第三节 影响降解因素及稳定化方法 第四节 固体药物制剂的稳定性 第五节 药物与药品的稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药 物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定 性试验的目的、试验方法及其适用范围。
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。 一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类 （一）酯类
O
R—C—OR′+H2O→酸+醇 通常为1级或伪1级反应
2018/11/23
7
盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
11/23/2018
8
（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1、氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
2018/11/23
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氯霉素滴眼液
硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。
灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
11/23/2018
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2、青霉素和头孢菌素等
β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
氨苄西林
头孢唑啉钠
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3、巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 盐酸利多卡因
（三）其他药物
2018/11/23
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pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系
整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。
pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。
2018/11/23
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2. pH与氧化反应速率的关系
一些药物的氧化作用也受 H+ 、 OH-的催化，这是因为 一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。 通过调节 pH 增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、
1.稳定性研究的意义： ①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
11/23/2018
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
酸 脱氨 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓ 碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷 pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
2018/11/23
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二、氧化（Oxidization）
药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、
吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
维生素C
磺胺嘧啶钠
16
三、其它反应 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 差向异构化：四环素 几何异构化：Vit A
肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50% 四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。
Vit A 全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低
药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响
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易发生氧化的药物
1、酚类药物：含酚羟基
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等
吗啡
水杨酸钠
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2. 烯醇类药物：维生素C
3. 其它类：
11/23/2018
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二、稳定性研究内容
化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊 液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散
微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败
2018/11/23
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
2018/11/23
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（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。
氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色
氧化变色
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普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色
有色物质
苯胺
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第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
BL 酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱
如何确定是否存在广义酸碱催化作用？
1.处方因素：pH、酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、
处方中的辅料 2. 外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度 （水分）、包装材料
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一、处方因素
（一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响
专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受 H+或OH-催化水解，此类药物的 水解速度由 pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。
恒定 பைடு நூலகம்H ，改变缓冲剂浓度，观察药物分解速度是否与缓
冲剂浓度有关
稳定化方法：↓浓度、选用无催化的buffer
2018/11/23
2. 熟悉固体药物制剂稳定性的特点；药物稳定性试验的基本 要求；各种稳定性试验方法的常用试验条件及经典恒温法。
第一节 概述
药物与药物制剂的稳定性：在一定期限内（有效期）， 药品与制剂保持与生产时相同的质量和特性。 一、研究药物制剂稳定性的意义： 对药物制剂的要求：安全、有效、稳定。 稳定性为保证药物制剂安全、有效的前提。
目录
第一节 概述 第二节 制剂中药物的化学降解途径 第三节 影响降解因素及稳定化方法 第四节 固体药物制剂的稳定性 第五节 药物与药品的稳定性试验方法
学习要求
1. 掌握药物制剂稳定性研究的意义、药物制剂稳定性的内容； 制剂中药物的化学降解途径及易发生这些化学降解反应的药 物类型；影响药物制剂降解的因素及稳定化方法；药物稳定 性试验的目的、试验方法及其适用范围。
水解和氧化为药物降解的两个主要途径。 一、水解（hydrolysis）：酯类、酰胺类 （一）酯类
O
R—C—OR′+H2O→酸+醇 通常为1级或伪1级反应
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盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等
酯类水解往往使溶液pH下降。
内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。
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（二）酰胺类
O
R—C—NHR′+H2O→酸+胺 1、氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。
氨基物+二氯乙酸
2018/11/23
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氯霉素滴眼液
硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。
灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%
11/23/2018
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2、青霉素和头孢菌素等
β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定
氨苄西林
头孢唑啉钠
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3、巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 盐酸利多卡因
（三）其他药物
2018/11/23
21
pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系
整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。
pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。
2018/11/23
22
2. pH与氧化反应速率的关系
一些药物的氧化作用也受 H+ 、 OH-的催化，这是因为 一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。 通过调节 pH 增加药物稳定性，同时考虑药物的稳定性、
1.稳定性研究的意义： ①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供 依据，保证用药安全和有效。
②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制 剂的质量稳定。
③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科 学性和先进性
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2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣
酸 脱氨 阿糖胞苷→ 阿糖脲苷
↓ 碱 嘧啶环破裂
阿糖胞苷 pH=6.9最稳定，有效期11个月，常制成注射粉针。
2018/11/23
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二、氧化（Oxidization）
药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓 慢的氧化过程。
药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、
吡唑酮类、噻嗪类易氧化。
芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
维生素C
磺胺嘧啶钠
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三、其它反应 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 差向异构化：四环素 几何异构化：Vit A
肾上腺素左旋有活性，右旋无活性，外消旋后活性降低50% 四环素，4位碳原子差向异构，活性降低。
Vit A 全反式有活性，2，6位顺式异构化后活性降低
药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产 生沉淀，产生不良气味。
易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响
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易发生氧化的药物
1、酚类药物：含酚羟基
肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等
吗啡
水杨酸钠
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2. 烯醇类药物：维生素C
3. 其它类：
11/23/2018
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二、稳定性研究内容
化学稳定性：成分氧化、水解、还原、变色或聚合等变化 物理稳定性：贮存过程中混悬液的微粒粗化、沉淀，乳浊 液的破乳，散剂吸潮，软胶囊崩解时间延长，片剂的松散
微生物稳定性：生产贮存过程中微生物引起发霉、腐败
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
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（二）聚合
两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。
氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌
（三）脱羧
对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色
氧化变色
2018/11/23
18
普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色
有色物质
苯胺
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第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
溶解度和药效等。HCl、NaOH最常用的调节剂。
2018/11/23
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（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）
BL 酸碱理论：给出质子的广义酸，接受质子的广义碱， 有些药物可被广义酸碱催化水解------广义酸碱催化
缓冲剂：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐为广义酸碱
如何确定是否存在广义酸碱催化作用？