2020联合抗PD-1PD-L1组合策略在肺癌治疗中的研究进展(完整版)

2020联合抗PD-1/PD-L1组合策略在肺癌治疗中的研究进展

（完整版）

60岁以上人群为恶性肿瘤高发人群，而肺癌发病率及死亡率占恶性肿瘤首位。由于肺癌早期较隐匿，因此大多数肺癌患者发现已是中晚期，错过最佳手术时机。尤其是占肺癌绝大多数的非小细胞肺癌(NSCLC)，晚期多以放化疗为基石的维持疗法治疗，然而不良反应、耐药及放化疗技术停滞不前的发展逐渐削弱其地位。随着科技的进步，肿瘤治疗逐渐向分子时代迈进，分子靶向药逐渐运用于肺癌患者，并取得不小的成就。近年来肿瘤免疫治疗也取得了蓬勃发展，有主动免疫、过继细胞转移治疗和免疫检查点阻断三种途径。尤其是免疫检查点阻断疗法，为肺癌的治疗带来了革命性的改变。本文将对免疫检查点抑制剂中的抗程序性死亡受体(PD)-1/PD-L1联合目前肺癌常用治疗方法的运用现状及研究进展作一综述。

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免疫检查点抑制剂研究进展

免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗热门领域，主要包括抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)抗体和抗PD-1/PD-L1两大类，肿瘤免疫抑制微环境是促进肿瘤生长和转移的关键，肿瘤细胞过表达PD-L1(又称CD274或B7H1)，通过与活化的T细胞表面PD-1(又称

CD279)受体结合，使T细胞无法识别肿瘤细胞，同时促进细胞毒性T 淋巴细胞(CTL)衰竭，导致免疫逃避。

1.1 PD-L1及PD-1的表达

PD-L1在多种肿瘤中过表达，在NSCLC表达率达35%～95%。正常组织也表达PD-L1，但受到限制，PD-1/PD-L1通路维持着自身免疫的平衡，低表达导致自身免疫性疾病，如关节炎、系统性红斑狼疮等，高表达则导致免疫逃避，如肺癌。一般情况下，PD-L1在肿瘤细胞上的表达与PD-1/PD-L1抑制剂疗效呈正相关，但某些PD-L1阴性表达者也对PD-1/PD-L1抑制剂有反应。Tang等通过回顾性研究发现在肿瘤微环境中，由于干扰素(IFN)-γ等炎性因子浸润，多种免疫相关细胞(巨噬细胞、树突细胞、骨髓源性抑制细胞、调节性T细胞)通过炎性反应表达PD-L1。因此，PD-1/PD-L1通路抑制剂不仅能作用于肿瘤细胞，同时也能作用于免疫细胞从而调控免疫微环境中的CTL。PD-1作为PD-L1受体，主要表达于T淋巴细胞，并在自然杀伤(NK)细胞、B细胞及髓系细胞上表达，PD-1与PD-L1结合可抑制CTL活化并激活CTL凋亡。

1.2 抗PD-1/PD-L1运用现状

运用免疫检查点抑制剂抑制PD-1/PD-L1轴治疗NSCLC，少数患者具有显著持久疗效。到目前为止，两种PD-1抗体nivolumab和

pembrolizumab及两种PD-L1抗体atezolizumab和durvalumab 已获得美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药物管理局(EMA)的批准，用于治疗NSCLC。然而，由于肿瘤的异质性，免疫微环境的不同，分子特征的差异，少于20%患者能从免疫检查点抑制剂中获益，大多数患者病情进展。并且，获益的患者最终也会因为耐药而复发。研究发现，耐药克隆、肿瘤微环境变化，或是肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)不足，是导致耐药的主要原因。目前大多数学者认为PD-L1蛋白表达可作为抗PD-1/PD-L1疗效预测指标，但在通过免疫组织化学(IHC)来评估PD-L1的表达时，不同的抗PD-1/PD-L1需要不同的试剂及评价方法(如atezolizumab需要使用PD-L1 IHC 28-8试剂盒检测PD-L1，并采用3层评分系统进行阳性评估(1%、5%和10%)，而pembrolizumab使用PD-L1 IHC 22C3试剂盒检测，采用三级评分系统(＜1%、1%～49%和≥50%)。因此，在目前强调精准治疗的大环境下，我们需要寻找新的统一的指标来判断使用抗PD-1/PD-L1是否会获益。

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抗PD-1/PD-L1联合化疗

目前以铂基为基础的双联化疗(PT-DC)依然是晚期NSCLC的一线疗法，化疗通过干扰细胞周期来阻断肿瘤生长，在过去几十年，化疗被认为是免疫抑制作用。然而，最近几年发现，化疗导致肺癌细胞免疫原性死亡(ICD)，ICD释放可溶性介质来激活树突状细胞(DC)及特异性T细胞来促进抗肿瘤免疫反应，增加肿瘤抗原的提呈，提高免疫原性。

同时，并使得肺癌细胞更容易被免疫系统识别，因此具有积极的免疫作用。遗憾的是，化疗能增加肿瘤细胞PD-L1表达，导致免疫逃逸，并导致机体耐药。正如此，抗PD-1/PD-L1联合化疗具有理论上的可行性。Langer等在一项Ⅱ期药物研究中，比较化疗(卡铂、培美曲塞)联合pembrolizumab治疗与单独化疗在无EGFR或alk基因靶向突变的非鳞状NSCLC疗效差异。123例患者随机分为两组，两组比较联合治疗客观有效率(ORR)达55%(95%CI 42～68)，单独化疗ORR 为29%(95%CI 18～41)，数据表明联合治疗ORR明显提高，另外，与药物相关的三级以上不良事件发生率联合治疗组为39%，单纯化疗为29%，其中贫血及中性粒细胞降低最常见。进一步第三阶段实验显示，在铂类药加培美曲赛的标准化疗中加入pembrolizumab比单纯化疗有更长的整体生存期和无进展生存期。因此，虽然不良事件增多，但pembrolizumab联合化疗仍成了晚期非鳞状NSCLC的一线疗法。Rizvi等研究发现，nivolumab与铂基为基础的双联化疗(PT-DC)联合治疗晚期NSCLC可以改善预后并延长生存期，但是不良事件仍是限制运用的主要问题，21%的患者因治疗相关的不良事件而被迫停止治疗。Giaccone等Ib阶段实验发现，atezolizumab联合标准化疗治疗晚期NSCLC具有耐受性好，不良事件少等特点。

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抗PD-1/PD-L1联合放疗

放射疗法(RT)是另一种常规的细胞毒疗法，在肺癌中广泛使用，放疗增加主要组织相容性复合物I类分子(MHC-I)及肿瘤相关抗原的表达，

促进T细胞迁移，并能减少调节性T细胞(Tregs)聚集。和化疗相似，放疗也会导致ICD，从而释放相关分子，促进DC细胞的合成及激活，吸引抗肿瘤T细胞进入照射部位。因此，即便不照射肿瘤部位，RT 仍可发挥效应，这种效应叫“范围效应”。基于此，放疗可将非免疫原性肿瘤转化为免疫原性肿瘤，从而免疫治疗可以介入。Sato等一项实验表明，RT通过诱导DNA双链断裂(DSB)上调PD-L1表达，并且PD-L1表达和照射剂量呈正相关。PD-L1过表达导致肺癌细胞对RT 耐受，同时也阻断了RT的“范围效应”。PD-L1高表达更有可能对抗PD-1/PD-L1治疗产生反应，但晚期NSCLC PD-L1高表达率不高，因此，抗PD-1/PD-L1联合RT具有互补优势。Gong等一项基础研究发现，常规放疗后PD-1在体内和体外均增高，常规放疗联合抗PD-1/PD-L1治疗可增强NSCLC小鼠免疫力，增加CD8+T细胞浸润，减少小鼠骨髓源性抑制细胞(MDSCs)和Tregs的积累。Shaverdian 等一项回顾性研究，97例NSCLC患者在接受pembrolizumab一个周期后，既往接受过RT的42例患者无进展生存率和总体生存时间明显延长，并且不良事件的发生在可接受的范围内。

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抗PD-1/PD-L1联合分子靶向疗法

NSCLC是由于基因突变或是基因模式异常的高度异质性疾病，分子靶向治疗较与传统放化疗具有更高精准性，主要有两大类，一类是针对某些特殊突变靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对表皮生长因子