肿瘤生物治疗和靶向治疗
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TIL tumor infiltrating lymphocyte （肿瘤浸润淋巴细胞） CD3-AK CD3 -activated killer CIK cytokine-induced killer（细胞因子诱导的杀伤细胞） DC dendritic cell（树突状细胞） CTL cytolytic T lymphocyte（细胞毒性T淋巴细胞）
18
CARs
Chimeric Antigen Receptor； 25年研究历史； 抗原-抗体、配体-受体
2020/8/21
19
CAR的结构
scFv，single chain variable fragment； Signaling domain Three generation
2020/8/21
抑制凋亡基因 刺激因子
John Maher，2019
2020/8/21
24
效应细胞回输
i.v.，网状内皮系统，肺部滞留； 肺部损伤、肝功能异常
瘤内局部注射；
2020/8/21
25
临床应用
一代CAR，失败； 二代CAR，显示前景； 三代CAR，目前临床试验认为有效 目前样本量均较小
10
Acidic microenvironment
异常代谢（有氧糖酵解）、乳酸生成→酸性微 环境→免疫细胞活性下降（可逆性）
Calcinotto A, et al. Cancer Res 2019,72:2746-2756.
2020/8/21
11
肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗 过继性免疫治疗 抗体治疗 疫苗治疗
免疫治疗 基因治疗 抗血管生成治疗 干细胞治疗 诱导分化及凋亡 内分泌治疗
2020/8/21
3
生物反应调节剂 biological response modifier(BRM)
概念：能够直接或间接地修饰宿主-肿瘤的相互关系从而 改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使得有利于宿主、不 利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施。
作用机制：
1、直接增强宿主的抗肿瘤反应； 2、减少抑制性机制而间接增强宿主对肿瘤的免疫反应； 3、增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力； 4、改变肿瘤细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，使肿瘤
细胞对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感；
5、预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟
2020/8/21
4
BRM的种类
2020/8/21
13
免疫调节剂
细菌制剂：卡介苗、胞必佳、 奴卡氏菌体制剂、乌体林 斯、ok-432、绿慕安、金葡液等；
细菌多糖：LPS 植物多糖： 小分子化学物质：左旋咪唑 核苷酸类 转移因子 胸腺肽 免疫核糖核酸
2020/8/21
14
过继性免疫细胞治疗
LAK lymphokine activated killer (淋巴因子激活的杀伤 细胞）
免疫应答基因丢失或减弱； 免疫促进：用肿瘤组织主动免疫或向动物输入免
疫血清时能促进体内移植性肿瘤的生长 细胞因子产生异常 免疫抑制因子的存在 效应细胞功能异常
2020/8/21
8
恶性肿瘤的免疫学特点
缺乏抗原表达 MHC-I类抗原表达减少 抗原调变 抗原递呈功能障碍 缺乏共刺激信号 肿瘤细胞免疫豁免（immune privilege) 免疫抑制
细胞因子（ cytokines）
效应细胞
肿瘤疫苗 单克隆抗体 基因治疗 血管生成抑制剂 细胞分化诱导剂
肿瘤生物治疗策略
分类
特异性主动免疫 非特异性主动免疫 特异性被动免疫 非特异性被动免疫
方法
肿瘤疫苗、抗体 细胞因子
抗体、免疫活性细胞 免疫活性细胞
免疫调节剂
其他
2020/8/21
5
BRM的临床应用原则
掌握时机 掌握指征 途径合理 勿滥用 以达到治疗的目的
2020/8/21
6
免疫治疗
免疫功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视 抗肿瘤免疫机制
细胞免疫：T细胞、NK细胞、巨噬细胞、LAK细 胞 TIL细胞 体液免疫：细胞因子
2020/8/21
7
癌症患者的免疫学特点：
20
CARs介导的细胞免疫治疗过程
2020/8/21
21
CARs的构建
以CD20为例
二代
三代
Brian G. Till，2019
2020/8/21
22
ຫໍສະໝຸດ BaiduAR的引入
稳定： Virus vector
瞬时： Plasmid、mRNA
2020/8/21
23
效应细胞
T 细胞 memory cell；
2020/8/21
2020/8/21
12
细胞因子
细胞因子：是一类机体内的各种细胞合成和分泌 的小分子多肽，它们能调节机体的生理功能，参 与各种细胞的增殖、分化及凋亡；
参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病 的发生和发展；
IFN-α：毛白、慢粒、慢肝、Kaposi肉瘤； IFN-β：多发性硬化症； IFN-γ：慢性肉芽肿疾病； IL-2：转移性肾细胞、恶黑
2020/8/21
15
特异性免疫效应细胞
抗原特异性CTL T细胞受体修饰技术 hTERT：肿瘤相关抗原
2020/8/21
16
免疫细胞修饰
TCR，T cell receptor CARs
2020/8/21
17
TCR与CAR的差异
结构、来源、功能
M. Essand，2019
2020/8/21
2020/8/21
9
Hypoxia induced immunosppressive cell infiltration
正常条件培养基（NCM）和乏氧条件培养基（HCM） 小鼠肺内CD11b+/Ly6Cmed（灰色）
Sceneay J, et al. Cancer Res, 2019.
2020/8/21
肿瘤生物治疗与靶向治疗
黄桂春 南京军区南京总医院肿瘤内科
huangguichunnju.edu
免疫治疗的困境—肿瘤相关免疫抑制
2020/8/21
2
生物治疗(Biotherapy)概念
指利用生物反应调节剂（biological response modifier, BRM）直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，从而激发和 增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制和消灭体内微小残 留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法；
18
CARs
Chimeric Antigen Receptor； 25年研究历史； 抗原-抗体、配体-受体
2020/8/21
19
CAR的结构
scFv，single chain variable fragment； Signaling domain Three generation
2020/8/21
抑制凋亡基因 刺激因子
John Maher，2019
2020/8/21
24
效应细胞回输
i.v.，网状内皮系统，肺部滞留； 肺部损伤、肝功能异常
瘤内局部注射；
2020/8/21
25
临床应用
一代CAR，失败； 二代CAR，显示前景； 三代CAR，目前临床试验认为有效 目前样本量均较小
10
Acidic microenvironment
异常代谢（有氧糖酵解）、乳酸生成→酸性微 环境→免疫细胞活性下降（可逆性）
Calcinotto A, et al. Cancer Res 2019,72:2746-2756.
2020/8/21
11
肿瘤免疫治疗
细胞因子治疗 过继性免疫治疗 抗体治疗 疫苗治疗
免疫治疗 基因治疗 抗血管生成治疗 干细胞治疗 诱导分化及凋亡 内分泌治疗
2020/8/21
3
生物反应调节剂 biological response modifier(BRM)
概念：能够直接或间接地修饰宿主-肿瘤的相互关系从而 改变宿主对肿瘤细胞的生物学应答，使得有利于宿主、不 利于肿瘤而产生治疗效应的物质或措施。
作用机制：
1、直接增强宿主的抗肿瘤反应； 2、减少抑制性机制而间接增强宿主对肿瘤的免疫反应； 3、增强宿主对细胞毒物质造成损伤的耐受能力； 4、改变肿瘤细胞膜的特点以增强它们的免疫原性，使肿瘤
细胞对免疫杀伤或细胞毒药物更敏感；
5、预防或逆转细胞转化，或促进不成熟肿瘤细胞的成熟
2020/8/21
4
BRM的种类
2020/8/21
13
免疫调节剂
细菌制剂：卡介苗、胞必佳、 奴卡氏菌体制剂、乌体林 斯、ok-432、绿慕安、金葡液等；
细菌多糖：LPS 植物多糖： 小分子化学物质：左旋咪唑 核苷酸类 转移因子 胸腺肽 免疫核糖核酸
2020/8/21
14
过继性免疫细胞治疗
LAK lymphokine activated killer (淋巴因子激活的杀伤 细胞）
免疫应答基因丢失或减弱； 免疫促进：用肿瘤组织主动免疫或向动物输入免
疫血清时能促进体内移植性肿瘤的生长 细胞因子产生异常 免疫抑制因子的存在 效应细胞功能异常
2020/8/21
8
恶性肿瘤的免疫学特点
缺乏抗原表达 MHC-I类抗原表达减少 抗原调变 抗原递呈功能障碍 缺乏共刺激信号 肿瘤细胞免疫豁免（immune privilege) 免疫抑制
细胞因子（ cytokines）
效应细胞
肿瘤疫苗 单克隆抗体 基因治疗 血管生成抑制剂 细胞分化诱导剂
肿瘤生物治疗策略
分类
特异性主动免疫 非特异性主动免疫 特异性被动免疫 非特异性被动免疫
方法
肿瘤疫苗、抗体 细胞因子
抗体、免疫活性细胞 免疫活性细胞
免疫调节剂
其他
2020/8/21
5
BRM的临床应用原则
掌握时机 掌握指征 途径合理 勿滥用 以达到治疗的目的
2020/8/21
6
免疫治疗
免疫功能：免疫防御、免疫自稳、免疫监视 抗肿瘤免疫机制
细胞免疫：T细胞、NK细胞、巨噬细胞、LAK细 胞 TIL细胞 体液免疫：细胞因子
2020/8/21
7
癌症患者的免疫学特点：
20
CARs介导的细胞免疫治疗过程
2020/8/21
21
CARs的构建
以CD20为例
二代
三代
Brian G. Till，2019
2020/8/21
22
ຫໍສະໝຸດ BaiduAR的引入
稳定： Virus vector
瞬时： Plasmid、mRNA
2020/8/21
23
效应细胞
T 细胞 memory cell；
2020/8/21
2020/8/21
12
细胞因子
细胞因子：是一类机体内的各种细胞合成和分泌 的小分子多肽，它们能调节机体的生理功能，参 与各种细胞的增殖、分化及凋亡；
参与自身免疫病、肿瘤、移植排斥、休克等疾病 的发生和发展；
IFN-α：毛白、慢粒、慢肝、Kaposi肉瘤； IFN-β：多发性硬化症； IFN-γ：慢性肉芽肿疾病； IL-2：转移性肾细胞、恶黑
2020/8/21
15
特异性免疫效应细胞
抗原特异性CTL T细胞受体修饰技术 hTERT：肿瘤相关抗原
2020/8/21
16
免疫细胞修饰
TCR，T cell receptor CARs
2020/8/21
17
TCR与CAR的差异
结构、来源、功能
M. Essand，2019
2020/8/21
2020/8/21
9
Hypoxia induced immunosppressive cell infiltration
正常条件培养基（NCM）和乏氧条件培养基（HCM） 小鼠肺内CD11b+/Ly6Cmed（灰色）
Sceneay J, et al. Cancer Res, 2019.
2020/8/21
肿瘤生物治疗与靶向治疗
黄桂春 南京军区南京总医院肿瘤内科
huangguichunnju.edu
免疫治疗的困境—肿瘤相关免疫抑制
2020/8/21
2
生物治疗(Biotherapy)概念
指利用生物反应调节剂（biological response modifier, BRM）直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，从而激发和 增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制和消灭体内微小残 留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法；