沈琳进展期胃癌化疗方案摘要

进展期胃癌化疗方案的优化

——证据、优化与个体化探索

沈琳

1、目前胃癌的化疗药物

氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU, 希罗达, S-1

紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇。

铂类：顺铂、奥沙利铂

蒽环类：EPI

拓扑异构酶I 抑制剂：伊立替康(CPT-11)

靶向治疗药物: 赫赛汀，贝伐单抗AVASTIN, 爱必妥C225

2、现有的关键性进展期胃癌的Ⅲ期临床研究：

V325 研究（2006 年）：

DCF VS CF N＝208 例

RR％38.7% VS 23.2%

OS 10.2 月VS 8.5 个月

TTP 5.6 月VS 3.7 月

２年生存率１８％VS ９％

试验意义：TAX V325 （III ）是当时在晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的临床试验，DCF

组TTP 和OS(终点目标)与对照组比较均显著延长，并显示 2 年生存率高。通过V325 研究，最

终认为多西紫杉醇是第一个改善转移性胃癌的化疗药物。争议：1、V325 中DCF 方案报

告治疗115 例，肝转移占43％，但未见本研究对肝转移效果的报道，是否有效性与总体水平相

当。2、虽然Ｖ３２５研究结果显示多西紫杉醇为基础的联合化疗方案疗效确切，但不能忽视患者的不良反应，可以看到两组总的不良反应，包括血液学及非血液学毒性都比较高，特别是Ｄ

ＯＣ组，包括３／４度粒细胞减少（８２％ｖｓ．５７％）、粒细胞缺乏性发热（２９％ｖｓ．１２％），由于不良反应比较重，65 岁以上的患者受益比较少，这也是此结果公布后大

家争议较多的地方。

ML17032研究（2006）：

XP VS FP 治疗进展期和/ 或转移性胃癌(AGC) N ＝316

中位生存期（OS）显著改善10.7 VS 9.5 个月

无进展生存期（PFS）改善 5.6 VS 5.0 个月

客观疗效显著提高（ORR）46% VS 32%

2006 年的ECCO 年会报告了13 个国家46 个中心316 例晚期胃癌，随机被分为卡培他滨联合顺

铂（XP）方案或5-FU 联合顺铂（FP）方案，中位治疗 5 个周期，中位随诊时间22.1 个月。结

果：XP 方案缓解率优于FP 方案，总体存活两组相似；而XP 方案3/4 度不良反应较少。因而，

卡培他滨可以与多种药物联合治疗晚期胃癌，特别是紫杉类药物可以上调TP 酶，与卡培他滨有明显的协同作用.

意大利学者比较了卡培他滨（希罗达）联合顺铂（XP）与5-FU 联合顺铂（FP）方案治疗晚期

胃癌的成本与效价比。结果显示，XP 方案显著降低了医疗成本。鉴于ML17032 研究业已证实XP 非劣效于FP，加之以卡培他滨（希罗达）为口服用药，患者依从性好，降低了医院就诊率，

使医疗资源得到更充分的利用，因此XP 方案是治疗晚期胃癌更具成本效果的优效方案之一。SPIRITS 研究（2007 年ASCO）：

S1 单药VS S1 ＋顺铂N ＝295( 所有患者均为日本患者) ，

ECOG PS，0/1/2 单药组106/39/5 联合组106/38/4

总生存期11 VS 13 个月

2 年生存率15.3% VS 23.6%

无进展生存期PFS 4 VS 6 个月

RR％31 ％VS 54 ％

评价较少，试验中心哪些国家参与不详。

REAL2研究（2008 年）

ECF VS ECX VS EOF VS EOX N=1002，其中77%为转移性，34%原发于胃食管连接部，中位年龄

63 岁，主要研究目标是生存期

REAL-2 试验是一项迄今为止在国际上对晚期胃癌患者进行的最大型临床实验, 由英国和澳大利亚共61 个中心的1002 名晚期食管/ 胃癌患者参与。试验设计为随机、多中心的2× 2 III 期研究，目的是比较表阿霉素联合希罗达/5-FU 以及顺铂/ 奥沙利铂化疗方案作为一线用药对进展性

胃食道交界处肿瘤患者的疗效.

疗效E CF

N=263

E CX

N=250

E OF

N=245

E OX

N=244

P: ECFvs EOX

RR (%) 41 46 42 48

1 年OS (%) 37.7 40.8 40.4 46.8

OS (mo) 9.9 9.9 9.3 11.2 0.025

结果显示含奥沙利铂方案与含顺铂的方案相比，含卡培他滨方案与含5-FU 方案比较，两者均显示出延长总生存期的趋势EOX 与ECF 相比，在总生存期方面有优势，达统计学意义(中

位OS 11.2 m vs 9.9 m；)。在有效率方面，四组没有太大区别3–4 级的中性粒细胞减少和血栓

栓塞在含奥沙利铂组更少见，而3–4 级腹泻和3–4 级外周神经毒性在含铂组更少见。作者们认

为奥沙利铂可以取代顺铂，希罗达可以取代5-FU ，他们建议可以将EOX 作为新的治疗标准方案。

3、胃癌目前已有的药物联合方案是否还有优化的空间?

沈琳教授认为：三联方案高效但高毒，目前XP成为胃癌治疗的共识方案，是靶向药物联

合基础以及对照方案，与卡被他滨联合应用，疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化。

和5FU疗效相关的分子标志物有TP酶、DPD酶、TS酶、MTHFR等，和紫杉醇疗效相关的

分子标志物可能是β-tubulin III 。DPD酶是5-FU 分解代谢的最主要的限速酶，和5FU 的

毒性反应相关。临床发现静脉给予DPD 酶缺乏的患者氟尿嘧啶后会导致罕见的危及生命的毒性，其中包括口腔炎、腹泻、嗜中粒细胞减少症以及神经毒性。而TP 酶在结构和功能上与肿瘤血管生成因子和血小板源内皮细胞生长因子相同，在大多数实体肿瘤中具有高度活性，与

肿瘤快速恶性生长及肿瘤浸润性相关。TP 酶阻止肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞内高水平TP 酶表达与血管生成及预后不佳相关，这些肿瘤包括：乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胃癌。因此，专家认为TP/DPD 的比值会影响希罗达疗效。

临床专家们研究希望能找到可以上调TP酶但不改变DPD酶的药物和5FU联合可能达到更

优的疗效。在人类WiDr 型肠癌肿瘤移植物中发现紫杉醇、多西紫杉醇和丝裂霉素上调TP 酶活性最高，同时有不改变DPD酶。另外紫杉醇多个小样本临床研究显示了紫杉醇与卡培他滨

联合应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景.

在沈琳教授牵头组织的一项XP一线治疗进展期胃癌4－6 周期取得RR+SD的患者用希罗达维持直至疾病进展的 2 期临床研究（ML20312,国家863 项目）已经入组结束，初步分析已有结

论，研究共入组185 例患者，最后选入158 例可评估患者，RR％（有效率）39.9%,DCR率达86.7%。

研究发现：同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得

的疗效不同。考虑是临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差

异。根据留取化疗前患者组织石蜡标本及血液标本，做了和药物疗效的相关分子标志物的检测

发现：

TP、TS 表达与卡培他滨治疗RR的相关性：

TS低表达、TP高表达的患者有效率57.9%，TTP5.9 个月，OS 13.8 个月

TS高表达、TP低表达的患者有效率15.8%，TTP3个月，OS只有6.6 个月

另外一个和紫杉醇疗效相关的分子标志物

β-tubulin Ⅲ低表达的XP方案的OS可达13.8 个月，

β-tubulin Ⅲ高表达则OS只有6.6 个月

TP高/ β-tubulin Ⅲ低表达的XP方案可获得有效率87.5%

TP低/ β-tubulin Ⅲ高表达的XP方案只有有效率14.3%