离子通道病与药物治疗

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离子通道病的病因
• 疾病因素：同时某些疾病又可引起离子通道功能的 继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱（尤 其是低钙血症和低镁血症）、肾脏或者肝脏功能衰
竭、心动过缓或者长间歇等。
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离子通道病的病因
• 药物因素：在过去的 20多年中多达 23种易引起通道 功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普 鲁卡因酰胺、索他洛尔、多非利特、伊布利特 ( 胺碘 酮除外）；抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星； 抗疟药氯喹、卤泛群；抗精神失常药氟哌啶醇、甲 硫哒嗪、匹莫齐特；抗抑郁药去甲咪嗪；胃肠动力 药西沙必利；抗过敏药特非那定、阿司咪唑；镇痛 药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西 沙必利被撤市或严格限制应用。
Ｒ
Ｏ
Ｉ
刺激后复活
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A.L.Hodgkin 和A.F.Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”，他 们假设通道的开关是由ｍ、ｈ两个门来控制的。即 ──────────────── ｍ门状态 ｈ门状态 通道状态 ──────────────── 关 开 Ｒ 开 开 Ｏ 开 关 Ｉ ────────────────
• 在阶跃电压去极化后，其膜电导变化有一段明显
的延迟而命名；
• 时间依赖性；
• 电压依赖性。
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延迟外向整流钾通道（ IK ）功能：
• Ik 具有明显的种属差异性。在豚鼠心房和心室肌细 胞存在 Ik 通道，大鼠心室肌细胞缺乏 Ik 通道，故而 ADP短； • 限制 Na+ 内流， IKr 和 Iks 参与心肌细胞动作电位的复 极化过程，IKs为复极2期的主要复极电流； • IKr和IKs 通道是心律失常发生及抗心律失常药物作用 的重要靶点。
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2.离子通道病Βιβλιοθήκη Baidu
• 离子通道病（Ionic Channelpathies）是离子通道结 构缺陷所引起的疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。 具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突变或 表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源性物 质时，导致细胞激活、失活功能异常、机体生理功
能紊乱，形成某些先天性或后天获得性疾病，主要
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离子通道的基本结构
细胞外 S1 S2 S3 S4 S5 S6
细胞内 N
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C
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离子通道的基本结构
• 离子通道蛋白是多亚基构成的复合体。构成孔道的 是α亚基，它在膜上形成４个跨膜区，每区由６个呈 α螺旋形式的跨膜肽段Ｓ1 ─Ｓ6 ，其间由肽链连接。 Ｓ5 ─Ｓ6 的肽链贯穿于膜内构成亲水性选择性离子 通道，称孔道区（ pore region），简称Ｐ区，是药 物影响的重要部位。Ｓ4 含有一些带正电荷的氨基酸 残基，可随膜电位变化而在膜内移动，称为电压感 受器（ voltage sensor ）。不同的通道结构稍有不同。
累及神经、肌肉、心脏、肾脏等系统和器官。
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离子通道病的基本性质
• 1990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹 是因钠通道α亚基基因突变所致，研究结果刊登在当
年的《科学》上，从而揭开了离子通道病研究序幕。
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离子通道病的病因
• 先天因素：随着分子生物学技术的发展，近年来大量研究表 明细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道的分子结构 异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病的发生。 • 1995 年 Schott 等在法国一家族中发现一些特殊类型的长 QT 综合征病例，该家族成员中先后有2人发生心脏猝死，存活的 56人中，有21人受累。随后出生的8人，其中4人携带该基因，
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• 钙通道病
低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、
发作性共济失调Ⅱ型、脊髓小脑共济失调Ⅵ型、中央轴空症
• 氯通道病
ClC-1的突变引起肌强直、ClC-K与人类Bartter’s 综合征 ClC-5的突变引起Dent’s 病
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3. 钠离子通道病
电压门控性钠通道（VGSCs）
• 对可兴奋细胞动作电位除极时初始内相电流负责； • 维持细胞膜的兴奋性及其传导。
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基因学基础： • 研究资料表明人类染色体17q23(17号长臂23带)位
上钠通道 α 亚基 SCN4A 基因突变可诱发骨骼肌钠
通道疾病；
• 分子病理学研究表明位于染色体3p21-24上编码心
肌 通 道 （ hH1 ） SCN5A 突 变 后 可 诱 发 LQT3 、 SQT、IVF(原发性室颤)、Brugada综合征(右束支 传导阻滞 ----- 多行性室速 ----- 晕厥综合征、意外 夜间猝死综合征)和进行性心肌传导缺陷。
心律失常，心电图 QT间期延长，心肌细胞复极化异 • 原发性心室纤颤 (IVF) ：
常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。
心跳陡然过速（ 200~400 次 /min ）且无规律，导致心
脏对大脑和整个机体供血紊乱。
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• Brugada 综合征：
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离子通道病的分类
• 钠通道病
骨骼肌钠通道疾病 高血钾性周期麻痹 （HyperPP） 先天性肌强直病 （PC） 钾离子恶化肌强直病（PAM） 非典型肌强直病 （AM）
心脏疾病：第三类长 QT 间期症 (LQT3) 、原发性心室纤颤 (IVF)
• 钾通道病
Adersen’s 综合征 神经性耳聋 阵发性共济失调
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瞬时外向钾通道（ Ito ）特性： • 电压依赖性：Ito电流在细胞膜去极化时激活为外向钾
电流，其大小与细胞膜电位有关；
• 时间依赖性：电流幅度与时间有关； • 频率依赖性：通道开放频繁，药物阻滞作用强； • 失活：是心脏Ito电流的标志性特征，指通道在去极化 电压作用下开放后构型改变，处于一种稳定的非导
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内向整流钾通道（Kir）特性：
• 整流特性： Ik1电流在负于翻转电位时的内向部分与 电压呈线性关系，而正于翻转电位时不呈线性关系 ； • 电压依赖性：细胞膜超极化时激活为内向钾电流， 复极化过程表现为外向电流； • 时间依赖性； • 失活：极度超极化时，Ik1有快、慢两相失活表现；
• 化 学 门 控 离 子 通 道 （ Chemically-gated Ionic Channels ） 又称配体门控离子通道 （ Ligand-gated Ion Channels），其开关由相应配体（如神经递质、 激素、自体活性物质、药物等）控制。
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• 机 械 门 控 离 子 通 道 （ Mechanically-gated Ionic Channels ） 其开关由机械刺激引起通道开放。如触 觉和听觉感受器。 • 其他门控离子通道 如容积敏感性钾通道在细胞肿胀 时开放； H+ 门控性阳离子通道与酸中毒有关；肽类 门控性阳离子通道与伤害性感觉产生有关等。
由不同的基因编码，基因亦位于不同的染色体，其中锚蛋白-R在神经元及
横纹肌细胞亦高表达，锚蛋白-B和锚蛋白-G在绝大多数细胞表达。 • 由于30％-45％的遗传性心律失常未找到病因，说明还有许多致病基因尚
不为人所知。锚蛋白基因突变的发现可导致遗传性心律失常，使人们第一
次关注离子通道以外的领域，拓宽了人们的思路，为心律失常的研究提供 了一套新的思维模式。
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• 钾离子恶化肌强直病（PAM）：
与PC相似，肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状，不
表现温度依赖性，但可被摄入的K+所加剧。
• 非典型肌强直病（AM）：
肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外的K+浓度升高
引起的影响。
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心脏钠通道疾病
• 第三类长QT间期症 (LQT3)：
通状态。
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瞬时外向钾通道（ Ito ）功能： • Ito是心肌细胞动作电位复极的重要因素，决定心
电图上 T 波的形成，并与缺血损伤的细胞反应有
关； • 参与控制钙电流密度， Ito通过影响平台期起始部 分，影响L-型钙电流。
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延迟外向整流钾通道（ IK ）特性：
各种癫痫发作；良性家族性惊厥、热惊厥等。
• 钠通道与疼痛：
三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。
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4.钾离子通道病
分类： • 瞬时外向钾通道（ Ito ） • 延迟外向整流钾通道（ IK ） • 内向整流钾通道（ Kir ） • 钙激活钾通道（KCa） • ATP敏感钾通道（ KATP ） • 乙酰胆碱激活钾通道（ KACh ） • 超速延迟整流钾通道（ IKur ）
患者大多为男性，且以亚洲人为好发人群，临床特
征是昏厥、心跳停搏，发作时心电图监测几乎均为
室颤（ VF ）。心电图 QT 间期延长，心肌细胞复极
化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、甚至猝
死。
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神经钠通道疾病
• 钠通道与癫痫、惊厥：
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离子通道的分类
• 按照出入的离子分类
• Na＋通道
• K＋通道
• Ca2＋通道 • Cl－通道
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离子通道与动作电位的关系
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按照门控机制分类
• 电压门控离子通道（Voltage-gated Ionic Channels） 又称电压依赖性离子通道（Voltage-dependent Ionic Channels ） 其开关由膜电位决定（电压依赖）并与 电位变化时间有关（时间依赖）。后者在维持可兴 奋细胞动作电位方面起着相当重要的作用。
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临床表现：
骨骼肌钠通道疾病
• 高血钾性周期性麻痹（HyperPP）： 呈一过性肌无力或麻痹，以及在发作前出现肌强直 征兆，通常发作于运动后休息时或摄入富K+食物造 成血钾浓度升高引起。 • 先天性肌强直病（PC）： 肌肉强直，寒冷环境加剧，被动的高强度肌肉活动 会引起长时期的肌无力。
• 非门控离子通道 始终处于开放状态，不受外界信号 刺激和影响。如神经和肌肉细胞静息状态时钾通道。
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化学门控和电压门控离子通道示意图
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在门控机制中开关至少经历三种不同状态的循环，即 • 静息关闭状态（closed resting state， R） • 开放状态（open state，O） • 失活关闭状态（closed inactive state， I） 刺激后激活 依时逐渐失活
特性： • 电压依赖性：去极化
通道激活
内向钠电流 达最大效应
通道失活；
• 对Na+的高度选择性；
• 激活和失活速度快； • 有特异性激活剂和阻滞剂 。
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分类：
根据对钠通道阻滞剂的敏感性分为
• 神经类钠通道
• 骨骼肌类钠通道
• 心肌类钠通道
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功能： • 心脏、神经和肌肉细胞的动作电位始于快钠通道的 激活；
• 2. 离子通道病的基本情况；
• 3. 钠离子通道病； • 4. 钾离子通道病； • 5. 钙离子通道病； • 6. 氯离子通道病；
• 7. 离子通道病基因检测
• 8. 作用于各离子通道的治疗药物。
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1.离子通道的基本情况
• 离子通道 （ Ionic Channel ） 离子通道是主管离子进 出细胞的一种蛋白质，广泛分布于可兴奋性与非可 兴奋性细胞膜上。 • 特征 选择性和门控。各离子顺浓度梯度通过各自离 子通道进出细胞内外；离子出入受到控制。 • 功能 能产生和传导电信号。
第4代未出生者经宫内诊断，发现均有窦房结功能异常。后来
发现是细胞内锚蛋白异常所致。
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离子通道病的病因
• 锚蛋白：是细胞骨架锚蛋白（简称锚蛋白，Ankyrin），具有细胞万能适
配器的美称，广泛的存在于细胞内，不同种属的锚蛋白具有高度同源性，
表明其对维持机体的正常功能具有重要作用。 • 脊椎动物的锚蛋白分3类，即锚蛋白-R、锚蛋白-B及锚蛋白-G，它们分别
离子通道病与药物治疗
天津医科大学药理学教研室
娄建石
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目的及要求：
• 1. 了解离子通道病的种类、基因与离子通道病的关
系等。
• 2. 熟悉心脏离子通道病的基本规律和临床表现。
• 3. 掌握心脏离子通道病的药物分类、作用和作用原
理以及临床应用。
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课程内容：
• 1. 离子通道的基本情况；