心脏的离子通道疾病

心脏离子通道病的研究进展

发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我

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摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演

着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。

1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病

的分子机制进行了详细阐述[2 ]。随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病

的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。

1 心脏离子通道病及细胞分子机制

近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综

合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、

婴儿猝死综合征等。按病因可分为获得性和遗传性。获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。

1. 1 遗传性心脏离子通道病

1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT 间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) [4 ]。已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) α

亚基,其突变使Ikr电流减弱。LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) α亚基,其突变使Ikr 电流减弱。LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道α亚基,其突变使INa电流增强。LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 + 动力学异常。LQT5 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。LQT6 相关基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色体21q22 ,为编码Ikr通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。LQT7 相关基因KCNJ2 位于染色体17q23. 1 - 24. 2 ,为编码内向整流钾通道( Ik1 ) 亚基,其突变使Ikl电流减弱。LQT8相关基因是Cav1. 2 ,为编码L2型钙通道α亚基,相关基因突变导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长[6 ],即《Cell》杂志曾报道过新发现的Timothy 综合征[5 ] 。3 个基因和JLNS 有关,它们分别是JLN1、JLN2 和JLN3。JLN1 相关基因KCNQ1 位于染色体11p15.

5 ,为编码Iks α亚基,其突变使Iks电流减弱; JLN2 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks电流减弱;JLN3 目前尚不清楚其相关基因。除LQT4 外,其它相关基因均为编码离子通道蛋白基因,其突变可引

起与之相对应的离子通道功能的增强(内向电流增强) 或减弱(外向电流减弱) ,最终导致QT间期的延长。

表1 遗传性心脏离子通道病

1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α 亚单位基因是SCN5A。SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定[7 ]。已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性

心律失常。有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流