心脏的离子通道疾病
常见心脏离子通道病
态正常。QT间期多数明显延长 （ QTC490±40ms ）
LQT1的心电图特点
长QT综合征心电图表现
LQT2的心电图特点：多导联存在双峰T波是 LQT2的心电图特征，T波幅度常偏低，QT间 期可正常或明显延长（ QTC470±30ms ）。 双峰T波可分四种亚型：①明显型双峰T波：T 波两峰分明，第二峰常位于T 波下降支的早期； ②第二峰位于T波顶部的表浅型双峰T波（或 切迹）；③第二峰位于T波的下降支的表浅型 双峰T波或切迹；④低钾型双峰T波：T波低矮， 两峰间距较大，第二峰常与U波融合，类似低 钾型心电图改变。
些携带沉默突变的先天性LQTS患者，他 们在没有触发因素时无症状，直到某种 因素进一步破坏了复极才有外显症状
长QT综合征
最常见的症状是晕厥、抽搐 和心脏猝死。85%心脏事件 与体力活动和情绪激动有关， 所谓的“3F”（fight，flight and fright）
长QT综合征
LQT1和LQT5大约90%的症状发生在运 动和情绪激动时，LQT3约90%的猝死 发生在睡眠时；LQT2患者的症状几乎均 出现在运动、情绪激动、、熟睡与唤醒 之间；LQT4不但表现LQTS的临床特征， 大部分还伴有房颤；LQT7则可表现三联 征（周期性麻痹、骨骼发育异常和室性 心律失常）。
融合，后者呈直斜线状。可有双峰T波。总体 而言，T波基部较宽，顶部尖锐、T波的下降 支陡立，呈非对称性
2、宽大T波：T波呈单峰状，基部宽大，上升 及下降支光滑，QT间期可正常或明显延长 （ QTC490±20ms ）
长QT综合征心电图表现
LQT1的心电图特点： 3、正常T波：T波形态正常，QT间
心脏离子通道病诊断与治疗
第19页
LQTS药品治疗--- 受体阻滞剂治疗
仍是治疗LQTS一线药品(LQT1, LQT2)显著降低死亡率(从71%将至6%)治疗后发生SCD机率为10%/5年剂量应最大化(运动试验HR130次/分)全部受体阻滞剂都有效，心得安最常见 (产科医生首选美托洛尔)不应突然停药心动过缓或窦性静止+起搏治疗
心脏离子通道病诊断与治疗
第27页
ACC/AHA/ESC Guidline
For LQTS
生活方式改变全部受LQTS影响患者都要防止竞争性运动。对于LQT1患者，游泳应该被尤其限制或者在监视之下去进行。对于LQT2患者应该防止听觉刺激，尤其是在睡眠期间(防止在晚上电话和警钟)。全部LQTS患者应该防止延长QT间期药品和排钾排镁药品
心脏离子通道病诊断与治疗
第2页
心脏离子通道病诊断与治疗
第3页
Polymorphic VT(PVT)
TdP
QT
TDR
PVT
PVT
TDR
TDR
QT
QT
Long QTSyndrome
BrugadaSyndrome
Short QTSyndrome
[Drug Disease]↓IKrSotalol、Dofetilide
心脏离子通道病诊断与治疗
第24页
基因为基础药品等治疗
基因特异性治疗?LQT1: 阻滞剂有效，不需ICDLQT2: 阻滞剂有效; TdP高危者ICD/PMLQT3: 阻滞剂常无效; 美西律有效？ICD(高危)修正生活方式运动诱发者
心脏离子通道病诊断与治疗
第25页
ACC/AHA/ESC Guidline
心脏离子通道病诊断与治疗
离子通道和心脏疾知识讲解
（五）离子通道在生命科学中的作用
1、通道与疾病
通道亚单位的
基因突变或表 达异常
结构或 功能异常
如:氯离子通道疾病(囊性纤维化病)
离子通道的功能减弱 或增强，导致机体生 理功能紊乱
因基因突变 氯离子通道的缺陷 必将影响外分泌腺 导管上皮细胞膜对 氯离子的通透性减 低，从而导致囊性 纤维化病的出现
北欧人群中致死性隐性遗传 氯离子通道疾病----囊性纤维化病
快钠通道：少量钠通道开放，钠离子循电化学梯度内流，达到快钠 通道的阈电位时快钠通道开放，钠离子大量内流，导致膜的去极化。 去极化反而又促进快钠通道开放，钠离子内流。当达到钠平衡电位 时，钠离子流动结束。快钠通道可被河豚毒选择性阻断。
慢钠通道：失活很慢，存在于心肌细胞中
Ito通道：激活道：
内向整流钾通道Ik1：没有门控，不受膜电位的控制，也不受激动剂的 控制，开放程度受膜电位影响。静息电位的膜电位水平，处于开放状 态钾离子经此通道外流，是细胞膜内负电，膜外正电的基础；静息电 位基础上，如果膜电位进一步超极化，细胞膜内电位更负，那么钾离 子顺此通道内流，超极化越大，内流越多；静息电位基础上，去极化 时，钾离子却不能成比例外流，而是去极化时该通道通透性降低，钾 离子外流减少，当膜电位去极化到-20mV时，钾离子外流量几乎为零。 这种现象的原因是：膜电位去极化时，细胞内的镁离子和多胺类物质 （如腐胺，亚精胺，精胺）移向该通道，堵塞所致；当膜电位复极化 到接近静息电位时，内向整流现象解除。
常染色体隐性遗传病：由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病和胰腺功能不全, 表现为慢性咳嗽、反复 发作的难治性肺部感染等.
2、离子通道与药物研发
5000个潜在药 物靶标中，离子 通道类药物靶点 大约占15%。首次 发现天然的钙通 道阻滞剂Rb1，现 在正在研发阶段。
_ 心脏离子通道病(下)
２．４治疗ＩＣＤ植入是目前对ＳＱＴＳ惟一有效的治疗和猝死预防的手段。
药物治疗的效果不能肯定，研究表明，Ⅲ类抗心律失常药，能抑制Ｉｋｒ的药物（ｓｏｔａｌｏｌ）但不延长ＳＱＴＳ的ＱＴ和ＥＲＰ（有效不应期）。
Ⅰａ、Ⅰｃ类药和β受体阻断剂是否有效尚不能确定［１９、２０］。
３Ｂｒｕｇａｄａ综合征１９９２年首先由Ｂｒｕｇａｄａ兄弟报告，该综合征具有特征性的心电图异常，但心脏无明显的器质性异常，有突发恶性心律失常所致的晕厥或猝死的临床特征。
Ｂｒｕｇａｄａ综合征的心电图表现为右胸前导联（Ｖ１￣３）复极异常（ＳＴ－Ｔ改变），酷似右束支传导阻滞的图形的Ｒ′，右束支传导阻滞主要是胸前导联（Ｖ１￣５，６）除极异常（ＨＶ间期延长），Ｖ５￣６有宽钝的Ｓ波，伴有继发性复极异常（ＳＴ－Ｔ改变）。
因此，Ｂｒｕｇａｄａ综合征不是右束支传导阻滞，而右束支传导阻滞也不是Ｂｒｕｇａｄａ综合征的必然成分，但二者可同时存在［２２、２３］。
３．１心电图诊断和分型２００２年欧洲心脏病协会总结了Ｂｒｕｇａｄａ综合征的心电图特征，并将复极异常图形分为３型［２４］。
Ⅰ型：又称“穹隆型”，Ｊ波或抬高ＳＴ段≥２ｍｍ，或峰值０．２ｍＶ，逐渐下降到Ｔ波倒置，ＳＴ段与Ｔ波之间极少有或无等电位线。
Ⅱ型：又称“马鞍型”，ＳＴ段抬高的顶峰也位于起始部，Ｊ波幅度≥２ｍｍ，产生下斜型ＳＴ段抬高，终末部分ＳＴ段抬高仍在基线上方≥１ｍｍ，伴随着直立或双向Ｔ波，形成“马鞍形”图形。
Ⅲ型：又称“混合型”，具有Ⅰ、Ⅱ型的某些特征，右胸前Ｊ波幅度≥２ｍｍ，但ＳＴ段终末部分抬高＜１ｍｍ。
这三种心电图之间可以自发或通过药物试验发生转变，这种图形的转变和ＶＴ／ＶＦ和猝死的发生的关系不明，心室晚电位常为阳性［２２］。
由于Ｂｒｕｇａｄａ综合征的首发症状可能是猝死或晕厥，而不发作时的心电图可能表现为正常，及早识别出Ｂｒｕｇａｄａ综合征患者是临床医师所面临的挑战。
许多Ｂｒｕｇａｄａ综合征患者的心电图表现多变，甚至可以暂时表现正常，造成诊断上的困难。
心脏离子通道病演示课件
加强对心脏离子通道病的宣传和教育，提 高公众对该病的认识和重视程度，有助于 早期发现和治疗，降低患者死亡率。
THANK YOU
感谢聆听
心脏核磁共振成像
高分辨率成像技术，可发 现心脏离子通道病导致的 心肌水肿、纤维化等病变 。
放射性核素显像
利用放射性核素标记心肌 细胞，评估心肌灌注和代 谢情况，辅助诊断心脏离 子通道病。
05
心脏离子通道病治疗策略探讨
药物治疗选择及注意事项
药物选择
根据心脏离子通道病的具体类型 和严重程度，选择合适的药物， 如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、 抗心律失常药物等。
心脏离子通道病与心律失常密 切相关，患者常常出现各种心 律失常表现，如室性心动过速 、心房颤动等。
心脏离子通道病导致的心律失 常具有突发性和不可预测性， 可能对患者的生活质量和生命 安全造成严重影响。
常见心律失常类型及特点
室性心动过速
起源于心室的心动过速，心率通常超过100次/分， 患者可能出现心悸、胸闷、头晕等症状。
心房颤动
心房肌细胞出现快速而不规则的收缩，导致心房率 加快且不规则，患者可能出现心悸、气短、乏力等 症状。
长QT综合征
心电图上QT间期延长，患者可能出现室性心动过速 、尖端扭转型室性心动过速等严重心律失常，甚至 可能导致猝死。
心律失常对心脏功能影响
02
01
03
心律失常可能导致心脏泵血功能下降，使全身组织器 官得不到足够的血液供应，出现缺血、缺氧等症状。
分型
根据受累离子通道的不同，心脏离子通道病可分为多种类型，如长QT综合征、 短QT综合征、Brugada综合征等。每种类型的临床表现和预后也有所不同。
诊断标准与鉴别诊断
离子通道疾病心电基础及心电图表现
离子通道疾病心电基础及心电图表现1 基础知识1.1 心室肌动作电位的离子基础及心脏离子通道病心室肌动作电位分5个期，即0、1、2、3、4期。
0期（去极化）为动作电位的上升支，主要由细胞外钠离子经过细胞膜的电压门控钠通道迅速内流，使细胞内电位迅速上升，膜电位曲线迅速上移形成，T型钙通道（ICa-T）和L型钙通道（ICa-L）也参与0期后段的形成。
Ⅰ期（快速复极早期）是继动作电位0期之后，膜电位迅速下降，形成一个尖锋，主要由钠通道的失活和瞬间外向钾电流（Ito）的激活及氯离子外流所致。
Ⅱ期（平台期）是内外向电流平衡的结果。
内向电流包括ICa-L和INa/Ca和缓慢钠通道电流，参与平台的外向电流包括内向整流钾通道电流（Ik1）和延迟整流钾通道电流（IK）。
Ⅲ期（快速复极末期），主要是外向钾离子流快速延迟整流钾电流Ikr、缓慢激活延迟整流钾电流Iks、乙酰胆碱敏感钾电流Ik-Ach、ATP敏感性钾电流Ik-ATP形成。
Ⅳ期（静息或电舒张期或起搏阶段），使膜电位恢复到静息水平，其背景钾电流是内向整流钾通道电流Ik1。
随着90年代心脏内膜、外膜和中层M细胞的发现，已知不同心肌细胞离子通道的数量和表达均不同，从而明确了心脏动作电位具有不同区域性分布。
因为离子通道正常的结构和功能是维持心脏生物活性的重要基础。
如果心脏离子通道基因缺陷与功能障碍，包括离子通道功能过度表达（功能获得）或衰减（功能丧失），导致心脏电紊乱即称为心脏离子通道疾病。
1.2 动作电位和ECG波群的关联跨膜ECG记录及相关波形的产生（见图1-41-1）。
QRS波起点与最早激动的内膜动作电位起点同步，QRS终点与内、外膜或M细胞层间动作电位穹窿压阶梯度值有关。
T波顶峰与外膜复极终点同步，T波终点与M细胞复极终点同步。
TpTe代表T波顶峰到T波终点的时间（见图2-41-1），在动作电位上为最短的动作电位时程和最长动作电位时程的差值（TDR）。
1.3 遗传学基本概念细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生理活动的基础。
心脏离子通道病的治疗与预后
心脏离子通道病的治疗与预后近年来，分子生物学和遗传学研究已发现离子通道缺陷与某些心脏、肾脏和神经系统疾患密切相关。
离子通道病(ion channelopathy，ICP or ion channel disease，ICD)是指由于细胞膜离子通道的结构和/或功能异常所引起的疾病，亦称为离子通道缺陷性疾病。
心肌细胞离子通道(ion channels)是一种跨细胞膜蛋白质分子组成的特殊通道，选择性允许一些离子通过。
通道的开放和关闭受电压门控或化学门控。
心肌细胞的主要离子通道有钠通道、钾通道、钙通道和氯通道等，当离子通过开放的通道即形成离子电流，电流的方向是以阳离子通过细胞膜的方向来命名。
阳离子内流和/或阴离子外流时形成的电流为内向电流，与细胞膜的除极化相关；而阳离子外流和/或阴离子内流时形成的电流为外向电流，与细胞膜的复极化或超极化相关。
1.分型心脏离子通道病分为原发性和继发性两类，前者为先天性离子通道缺陷性疾病；后者为某些疾病(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭等)引起的离子通道数目、功能和/或结构异常。
原发性离子通道病包括原发性长QT综合征(1 2 4～6型为钾通道编码异常、Ikr和Ikx降低；3型为钠通道编码异常、INa增强）Brugade综合征(钠通道编码异常、INa降低）原发性短 QT综合征(钾通道编码异常、Ikr增强）特发性J波综合征、特发性心室颤动、家族性阵发性心室颤动、家族性猝死综合征等。
“离子通道病”或“SCN5A病”最重要的特征是：同一基因上的突变可引起很多表型，而几种疾病表型间具有相似性(男性患者多发、高度致命性、心脏事件常发生于睡眠时和对β阻滞剂抵抗等)。
有学者将遗传性心律失常和遗传性心肌病统称为遗传性心脏猝死综合征(inherited SCD syndroMe)。
2.基因突变与心律失常越来越多的心律失常被证实与基因异常有关，其中多数为心脏离子通道异常，少数为非离子通道异常；一部分属于单基因异常，另一部分属于群体多基因遗传。
离子通道对心脏病发生的影响研究
离子通道对心脏病发生的影响研究心脏病是世界范围内最常见的死亡原因之一。
虽然人们的生活方式和医疗技术已经有了显著的进步，但是心脏病的发病率仍然很高。
因此，研究心脏病的成因和治疗方法一直是科学家们关注的热点问题之一。
近年来，研究发现离子通道对心脏病的发生具有重要的影响。
离子通道是一种通过细胞膜的蛋白质通道，其功能是控制离子的进出，确保细胞内外离子浓度的平衡。
在心脏细胞中，离子通道的功能尤其重要。
正常的心脏功能需要心肌细胞不断地收缩和放松，而收缩和放松的过程需要依赖于离子通道的开闭。
如果离子通道功能异常，就会导致心脏病的发生。
研究表明，离子通道异常对心脏病的发生具有重要的影响。
例如，心房颤动是一种常见的心律失常，其发生和离子通道的异常有关。
心房颤动的发生与钾离子通道的异常增加有关，导致心肌细胞的兴奋性变高，从而出现不规则的心跳。
此外，长QT综合征是一种遗传性心律失常疾病，其发生与钠、钾、钙离子通道的异常有关。
长QT综合征患者容易出现心跳过缓、晕厥等症状，甚至可能导致猝死。
除此之外，研究发现离子通道对药物治疗的反应具有很大的影响。
许多心脏药物都是通过改变离子通道的功能来治疗心脏病的。
例如，贝塔受体阻滞剂是一种常用的心脏病药物，其通过阻断心脏细胞中的贝塔受体来减慢心率和收缩力。
然而，研究发现，贝塔受体阻滞剂对离子通道的影响表现出很大的个体差异性，这与患者的基因变异有关。
因此，对离子通道异常的研究不仅有助于理解心脏病的成因，也在一定程度上指导药物治疗。
目前，离子通道异常已经成为心脏病研究的重要方向之一。
一方面，研究人员通过搭建离子通道表达系统和离子通道小鼠模型等方法，探究离子通道的生理和病理功能，从而深入理解心脏病的发生机制。
另一方面，研究人员通过基因测序和表观遗传学研究发现，某些基因突变和表观遗传学变化也与离子通道异常相关。
这些发现为心脏病的个体化诊疗提供了新的思路。
总之，离子通道异常是导致心脏病发生的重要因素之一。
心脏离子通道疾病
01 长 Q T 综 合 征
遗传学研究进展：LQTS 多呈常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）， 少数为常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）。至今已发现至少 17个 致病基因，包括 KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、 CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5、CALM1~3、TRDN ［4，17-18］。 根据 2022 版“心脏病基因检测专家共识”［4］，其中 11 个 是 LQTS 证 据 明 确 基 因（KCNQ1、KCNH2、SCN5A、CALM1~3、TRDN、KCNE1、KCNE2、 KCNJ2、CACNA1C，表 4），建议可对先证者进行有针对性的 检 测；另 外 6 个 （ANK2、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5），证据有限或有争议， 不建议对所有患者进行常规检测。
02 短 Q T 综 合 征
短QT综合征的心电图表现：
ST段消失：QRS波后紧接T波，ST段消失 T波对称、高尖：T波对称、高尖、基底窄，这为后续的ICD治疗带来一定问题，因T波常被无诊断为QRS波，而出 现ICD的误放电 QT间期心率反应异常：正常人QT间期会随心率而变化，心率减慢，QT间期延长，心率增快，QT间期缩短；而短 QT综合征患者即使在心率减慢时，QT间期也不会出现相应的延长，表现为持续的QT间期缩短 Tp-Te间期延长：虽然QT间期缩短，但T波顶点到T波终末（Tp-Te）间期延长，提示复极离散度增加，为恶性心律 失常发生的基础。
(3)年龄、性别及基因型 基因型明确的LQT2和LQT3、<40岁的女性LQT2、首次症状发作<10岁、LQT2女性产后均为高风险因素 [21]。一些特异基因变异导致的LQTS，如JLNS和极罕见的LQT8，其恶性心律失常事件常早发且治疗效果欠佳。同时携带两个或以 上突变的LQTS患者比携带单位点突变的LQTS患者临床表现更严重。年龄、性别及基因型风险因素可能并存[22]。
心脏离子通道病诊断与治疗
心脏离子通道病是一组遗传性心脏疾病，由离子通道功能异常引起。本演示 将介绍心脏离子通道病的概述、分类与检测、症状、治疗方法、预防、生活 建议和未来研究方向。
心脏离子通道病概述
1 遗传性疾病
心脏离子通道病是由基因突变引起的遗传性疾病，影响心脏节律的正常调控。
2 离子通道功能异常
2 健康生活方式
保持健康的生活方式，如 合理饮食、适量运动、戒 烟限酒等，有助于预防心 脏离子通道病。
3 定期体检
定期进行心脏健康体检， 及时发现和干预潜在的心 脏离子通道问题。
离子通道病患者的生活建议
遵医嘱用药
按照医生的指导，合理使用药物，定期进行药物复查。
定期随访
遵守医生的随访计划，及时复查心脏电活动，与医生密切沟通。
药物治疗
手术治疗
利用药物调节心脏离子通道功能， 控制心脏节律以防止症状发作。
对于症状严重的患者，手术可能 是治疗心脏离子通道病的有效方 法。
医学监测
定期进行心脏电活动监测，以及 其他必要的医学检查和随访。
心脏离子通道病的预防
1 家族遗传咨询
对于存在离子通道病家族 遗传史的人群，应进行家 族遗传咨询，了解风险和 预防措施。
3
家族遗传史调查
了解患者的家族遗传史，寻找与离子通道病相关的家族成员，辅助诊断。
心脏离子通道病的症状
心率异常
心脏离子通道病可导致心率不齐，表现为心跳过速或过缓。
心绞痛
部分患者可能出现心绞痛，疼痛持续时间短暂但剧烈。
晕厥
晕厥是心脏离子通道病的常见症状，可能与心脏骤停风险增加有关。
心脏离子通道病的治疗方法
离子通道病包括钾、钙、钠和氯离子通道的功能异常，导致心脏电活动出现异常。
心脏离子通道病-lwz-2
LQT2患者补充钾盐(血钾浓度>4mmol/L)可使 LQT2患者复极异常被纠治
尼可地尔(nicorandil)具有开放KATP通道作用 尼可地尔可以改善LQTS患者的复极异常
电生理显示，LQTS患者口服尼可地尔，3天后QTc明显缩 短，有效不应期延长；静脉注射尼可地尔可以抑制TdP的 频繁发作
治疗睡眠-心动过缓诱发晕厥者应安装起搏器，尤 其是LQT3病人，即心动过速时可缩短QT (adaptation)
-AR阻滞剂无效或有禁忌证者可 采用
LCSD可减少局部去甲肾上腺素释 放，从而阻止交感神经触发恶性室 性心律失常的作用
上述治疗无效或反复晕厥发作和心脏停搏复苏后 可置入ICD
基因
离子通道
KCNQ1 KCNH2 SCN5A Ankyrin-B（ANK2） KCNE1 KCNE2 KCNJ2 CACNA1C CAV3(caveolin-3) SCN4B AKAP9
IKs IKr INa Na-K ATPase,INa-Ca IKs IKr IKl ICa-L
INa INa IKs
发生，晕厥发作或猝死 主要分布在亚洲，东南亚地区和日本发病率最高，
已成为青年人猝死的主要原因之一。我国近年陆 续也有关于本征的报道
约20%~50%患者有晕厥、心室颤动和猝死的家族史，有 明显的常染色体显性遗传特点
Chen等(1998年)首先报告了Brugada综合征与基因突变有 关，发现3个家系在心脏Na+通道基因(SCN5A)有突变
特异治疗(specific treatment)
（1）-AR阻滞剂 （2）起搏器(bradycardia pacing) （3）左侧颈胸交感神经切除术(left
离子通道与心律失常
Epi 2
B C D Terfenadine Terfenadine Terfenadine
(5 mM)
TDR
钠钙电 流阻断 产生旳 ST段抬 高和2相 折返
Epi 1
ECG
Fish and Antzelevitch, Heart Rhythm1:210-217, 2023
50 mV
EDR
1 mV
• 诱发原因： LQT1多为运动(尤其是游泳)，在LQT2多为情绪激动(如恐惊、紧张、声音刺 激等)，而LQT3多在平静(如睡眠)时发作
先天性LQTs综合征
•LQT1 •LQT2 •LQT3 •LQT4 •LQT5 •LQT6 •LQT7 •LQT8 •LQT9 •LQT10 •LQT11 •LQT12
离子通道与心脏旳电活动
Di Diego et al. Am J Physiol 271: H548-H561, 1996
离子通道与心脏旳电活动
Ca2+
Ca2+Ca2+ --+++-
Ca2+Ca2+
电压依赖性钙通道（ICa）
★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平
100 msec
2相折返
Lukas and Antzelevitch. Cardiovasc Res 32: 593-603, 1996
多型性室速 Polymorphic VT (PVT)
Long QT Syndrome
TdP QT
TDR
Brugada Syndrome
PVT TDR
ER
Syndrome
TDR
threshold
离子通道病临床表现
离子通道病临床表现离子通道病是指因编码离子通道亚单位的基因发生突变而引起的离子通道功能异常所导致的一组疾病。
其主要涉及神经系统、心血管系统、肌肉系统等多个系统的病变，临床表现复杂多样。
本文将详细阐述离子通道病的临床表现，以期提高临床医生对该类疾病的认识和诊疗水平。
一、神经系统离子通道病1. 癫痫：癫痫是离子通道病在神经系统中的常见表现。
离子通道基因突变可导致神经元兴奋性异常，从而引发癫痫发作。
临床表现包括部分性发作、全面性发作等，严重时可影响患者的认知功能和生活质量。
2. 周期性瘫痪：周期性瘫痪是一组以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病，与离子通道基因突变密切相关。
患者可出现四肢无力、瘫痪等症状，发作时血清钾浓度可正常、升高或降低。
3. 神经痛：离子通道基因突变还可导致神经痛，如三叉神经痛、坐骨神经痛等。
患者表现为剧烈的神经痛，疼痛性质多样，可为刀割样、烧灼样或电击样等。
二、心血管系统离子通道病1. 心律失常：离子通道基因突变可导致心脏电生理活动异常，从而引发心律失常。
临床表现包括室性心动过速、室颤、长QT综合征等，严重时可导致猝死。
2. 心力衰竭：部分离子通道病可导致心肌细胞功能障碍，进而引发心力衰竭。
患者表现为活动耐力下降、呼吸困难、水肿等症状。
3. 心脏性猝死：心脏性猝死是离子通道病在心血管系统中的严重并发症。
由于心脏电生理活动异常，患者可能在无任何先兆的情况下突然发生心脏骤停，危及生命。
三、肌肉系统离子通道病1. 肌强直：肌强直是一种肌肉收缩后松弛延迟的现象，与离子通道基因突变有关。
患者表现为肌肉僵硬、活动受限等症状。
2. 先天性肌无力综合征：先天性肌无力综合征是一组以肌无力为主要表现的遗传性疾病，部分类型与离子通道基因突变有关。
患者表现为出生后或婴幼儿期出现的肌无力、肌张力低下等症状。
四、其他系统离子通道病1. 肾脏离子通道病：肾脏离子通道病主要表现为肾小管功能障碍，如Bartter 综合征、Gitelman综合征等。
离子通道和心脏疾课件
可能导致心肌细胞膜电位异常，引发心肌肥厚。
钙通道过度激活
可能导致心肌细胞内钙离子浓度升高，引发心肌肥厚。
04
心脏疾病的诊断与治疗
心脏疾病的诊断方法
心电图
通过记录心脏电活动的变化， 检测心律失常、心肌缺血等心
脏疾病。
超声心动图
利用超声波技术观察心脏的结 构和功能，检测心脏瓣膜疾病 、心肌肥厚等疾病。
钠通道异常
可能导致动作电位时程缩短，引发心律失常，如 室性早搏、室性心动过速等。
钾通道异常
可能导致动作电位时程延长，引发心律失常，如 房颤、房室传导阻滞等。
钙通道异常
可能导致心肌收缩和舒张功能异常，引发心律失 常，如室性停搏、室性扑动等。
离子通道与心肌肥厚的关联
钠通道过度激活
可能导致心肌细胞内钠离子浓度升高，引发细胞内钙离子浓度升 高，进而导致心肌肥厚。
核磁共振成像
无创检测心脏结构和功能，对 心肌病、心包疾病等有较高的 诊断价值。
血液检查
检测心肌酶、肌钙蛋白等指标 ，辅助诊断心肌梗死等心脏疾
病。
心脏疾病的治疗方法
药物治疗
针对不同心脏疾病，使用相应的药物进行治 疗，如抗心律失常药、降压药等。
手术治疗
对于严重的心脏瓣膜疾病、先天性心脏病等 ，需进行手术治疗。
离子通道与心脏疾病的研究挑战
01
离子通道的结构和功能非常复 杂，对其作用机制的理解仍需 深入探索。
02
针对离子通道的药物研发需要 克服许多技术难题，如选择性 、药效和副作用等。
03
在临床应用方面，需要进一步 验证靶向离子通道治疗的安全 性和有效性，并制定相应的治 疗策略和规范。
THANKS
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心脏离子通道病的研究进展发布时间： 2009-9-24 12:00:52 编辑： cqlihua 字体：大中小我要投稿摘要心脏离子通道病是离子通道病的重要组成部分,在心血管疾病中扮演着重要角色,几乎所有的心律失常都有离子通道病变参与,是心脏性猝死的主要原因。
本文对遗传性心脏离子通道病、获得性心脏离子通道病及心脏离子通道病的治疗作一简要介绍。
1995 年Keating 研究组确定了长QT间期综合征(long QT syndrome ,LQTS) 与心脏离子通道基因突变有关,从此揭开了心律失常基因机制研究的新时代。
2002 年1 月,Nature 杂志刊登了“心脏离子通道病”一文,较系统地介绍了心脏离子通道分子缺陷在心律失常发生发展中的作用和地位[1 ]。
2004 年5 月,Nature Medicine 杂志发表了“心脏离子通道病:基因的缺陷”一文,对心脏离子通道病的分子机制进行了详细阐述[2 ]。
随着研究的深入,越来越多的心律失常被证实与基因缺陷有关,其中多数为心脏离子通道基因异常,少数为非离子通道基因异常。
目前心脏离子通道病正日益受到国际心脏病学界的高度关注,对心肌离子通道病的全面认识,可以从分子水平更好的解释心肌电生理及病理机制,为心律失常的防治奠定基础。
1 心脏离子通道病及细胞分子机制近年来分子生物学及分子电生理的迅速发展,开创了心律失常机制研究新纪元。
心律失常与离子通道基因表达异常明确相关,多个离子通道基因的突变可引起各种心律失常。
目前,已知绝大多数的原发性心电异常都是由编码各主要离子通道亚单位的基因突变引起的,因此,这类病可通称为“离子通道病”[3 ] 。
如LQTS、Brugada 综合征(Brugada syndrome , BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia , CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome ,SQTS ) 等,可能还包括遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等。
按病因可分为获得性和遗传性。
获得性心脏离子通道病通常与心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常及中毒等因素有关。
1. 1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 1 LQTS LQTS 是第一个被发现的离子通道病,指具有心电图上QT 间期延长,T 波异常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室速、晕厥和猝死的一组综合征。
遗传性LQTS 有两种形式:Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and LangeNielsen 综合征(JLNS) [4 ]。
已发现8 个基因与RWS综合征有关(表1) ,分别是KCNQ1 (LQT1) 、KC-NH2 (LQT2) 、SCN5A(LQT3) 、Ankyrin B(LQT4) 、KC-NE1 (LQT5) 、KCNE2 (LQT6) 、KCNJ2 (LQT7) 、Cav 1.2 (LQT8) 。
LQT1 的相关基因KCNQ1 位于染色体11p15. 5 ,为编码缓慢延迟整流钾通道( Iks ) α亚基,其突变使Ikr电流减弱。
LQT2 相关基因HERG(KCNH2) 位于染色体7q35 - 36 ,为编码快速延迟整流钾通道( Ikr ) α亚基,其突变使Ikr 电流减弱。
LQT3 相关基因SCN5A 位于染色体3q21 - 24 ,为编码钠通道α亚基,其突变使INa电流增强。
LQT4相关基因定位在染色体4q25 - 27 , 为编码Ankyrin2B 蛋白,相关基因突变导致锚蛋白AnkyrinB 功能异常,引起Ca2 + 动力学异常。
LQT5 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。
LQT6 相关基因KC-NE2 (MiRP1) 也位于染色体21q22 ,为编码Ikr通道β亚基,其突变使Iks 电流减弱。
LQT7 相关基因KCNJ2 位于染色体17q23. 1 - 24. 2 ,为编码内向整流钾通道( Ik1 ) 亚基,其突变使Ikl电流减弱。
LQT8相关基因是Cav1. 2 ,为编码L2型钙通道α亚基,相关基因突变导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长[6 ],即《Cell》杂志曾报道过新发现的Timothy 综合征[5 ] 。
3 个基因和JLNS 有关,它们分别是JLN1、JLN2 和JLN3。
JLN1 相关基因KCNQ1 位于染色体11p15.5 ,为编码Iks α亚基,其突变使Iks电流减弱; JLN2 相关基因KCNE1 位于染色体21q22 ,为编码Iks通道β亚基,其突变使Iks电流减弱;JLN3 目前尚不清楚其相关基因。
除LQT4 外,其它相关基因均为编码离子通道蛋白基因,其突变可引起与之相对应的离子通道功能的增强(内向电流增强) 或减弱(外向电流减弱) ,最终导致QT间期的延长。
表1 遗传性心脏离子通道病1. 1. 2 BRS BRS 是指具有心电图上特异性右胸导联(V1 - 3) ST 段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。
目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流( Ito ) 通道、钙通道的基因都可能是BRS 的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α 亚单位基因是SCN5A。
SCN5A 位于染色体3p21 - 23 ,曾有报BRS 相关基因位于3 号染色体3p22 - 25 ,但尚未最后确定[7 ]。
已经发现SCN5A 上引起BRS 的基因突变位点有8个, SCN5A 突变后,钠通道功能减弱,而Ito 相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。
有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP) 幅度,从而可能BRS 病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na + 电流显著降低后可能对AP 造成的灾难性后果。
有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1 相外向电流的增加,导致AP 平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况[3 ]。
1. 1. 3 CPVT CPVT 是一种严重的遗传性心律失常。
临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30 %～50 %。
目前研究发现,CPVT 的致病基因为RyR2 和CASQ2。
RyR2 基因突变引起的CPVT 呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传[8 ]。
RyR2 位于1 号染色体q42 - 43 ,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 + 释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。
在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2 + 浓度的调节发挥重要作用。
目前研究支持通过RyR2 的Ca2 + 渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。
最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2 的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2 通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2 + ,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。
有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加) 、增加胞内Ca2 + 负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值[3 ]。
cAMP 依赖的蛋白激酶A(PKA) 是调节RyR2 通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与β肾上腺素能受体结合后,使cAMP 升高,激活PKA ,相关基因的突变增强了RyR2 与PKA 的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2 产生过度磷酸化作用,同时RyR2 与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。
CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11 - p13. 3 ,编码399 个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2 蛋白。
CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内, 是心肌细胞内主要的钙离子库。
CASQ2 蛋白在肌浆网对Ca2 + 的储存、降低肌浆网内游离Ca2 + 浓度、易化Ca2 + 2ATP 酶向肌浆网腔内主动转运Ca2 + 过程中将发挥重要的作用。
对CASQ2 功能的研究发现,CASQ2 基因突变降低了CASQ2 蛋白结合Ca2 + 的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2 + 浓度和(或) 改变Ca2 + 释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2 + 的反应性,来破坏Ca2 + 介导的Ca2 + 释放过程[9 ]。
当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。
1. 1. 4 SQTS 2000 年,Gussak 等正式提出SQTS的诊断名称[10 ]。
至今,已发现SQTS 的3 个致病基因: KCNH2、KCNQ1、KCNJ2 ,分别将SQTS 命名为SQT1、SQT2 及SQT3。
SQT1 可由HERG基因的N588K突变所引起,N588K突变导致Ikr 电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。
SQT2 是由编码Iks 离子通道α亚单位的KCNQ1 基因V307L 突变使Iks 功能增强。
2005 年Priori 等[11 ]又确定SQT3是编码Ik1 钾通道KCNJ2 基因G514A 突变引起,基因突变增强了Ik1 ,加速终末期复极,缩短动作电位时程。
目前Brugada 等认为QT 间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。
1. 2 获得性心脏离子通道病获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。
在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。
许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA 离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT 间期的延长,诱发心律失常。
少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。