基于生命周期方法的工艺验证及要求讲解
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151
Leabharlann Baidu
第三部分
如何执行工艺验证？
303
验证方案
– 介绍：涉及的厂房、车间、产品的简介 – 目的：描述本次验证的主要目的，通常应含有产品基本信息，和
所预期符合的标准（FDA、CFDA、WHO等） – 范围：本次验证的包括和不包括的范围，一般应当说明工艺的范
围（如非无菌原料药和无菌原料药生产工艺）、所在厂区、车间 等信息 – 职责：描述所有参与方的职责，一般应包括工艺开发方、生产车 间、工程部、设备部（维修部）、仓储（物流部）、QC、QA，必 要时可能会有对行政部门等的要求
– 数据应进行统计学趋势分析,并由经过培训的人员审 核。
– 对所收集信息，应核实质量属性在整个工艺中正受到 适当控制。
299
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 建议由统计学家或是在统计学工艺控制技术方面受过 充分训练的人员，开发用于测定和评估工艺稳定性和 工艺能力的数据收集方案、统计学方法及程序。
工艺验证-一个生命周期的方式
– 设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获 得的工艺知识和理解。
– 通过揭开包括多种变异输入的多元相互作用（例如， 组分特性 或工艺参数）以及结果输出（例如，在加 工材料、中间体、或成品）关系，可以获得这些知识。
289
工艺验证-一个生命周期的方式
– 实验设计（Design of Experiment (DOE) ）研究能有助 于开发工艺知识。
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认 • 2. 工艺性能确认‐工艺性能确认（PPQ）是第二阶段工艺
确认的第二个要素。 使用过程分析检测（PAT）的生产工艺可能需要一种不同的工艺 性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有 一个：为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。
– 评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、 提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
298
149
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 必须建立一个持续和不断发展的程序,收集和分析与 产品质量有关的产品和工艺数据。
– 所搜集的数据,应包括相关的工艺趋势和引入物料或 组分、过程物料和成品。
305
验证方案
– 产品和工艺的描述（续）
• 原辅料信息 • 分析方法及QC检验仪器设备信息 • 涉及的SOP（主要的），对SOP的检查应当涵盖所有与之相
301
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 同时放行可能适用于由于多种原因不经常使用的工艺， 如：
• 生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种 用兽药）
• 半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描 术用药）
• 医学上需要或与FDA协调生产，用来减缓供应短缺的药品
302
– 该阶段具有两个因素：
• 1 厂房设施设计以及设备和公用设施确认 • 2 工艺性能确认（PPQ）
294
147
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 在第二阶段，必须遵照符合CGMP 的程序。进入
商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。 在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以 放行流通。
295
– 工艺强调控制变异以保证产品质量。 – 控制可由重要工艺控制点的物料分析与设备监控组成。
292
146
工艺验证-一个生命周期的方式 • FDA 希望控制的包括物料质量检查和设备监控。两
种可能的情况下应对工作极限和中间工艺监控控制 工艺的特别关注
– 1. 由于取样或可检测性限制（例如病毒清除或微生物污 染），产品属性不容易测量的情况
– 文件记录应反映工艺的决策基础。
• 例如，生产商应该用文件记录单元操作研究的可变因素，以 及这些变化因素被认为是有意义的理由。该信息在工艺确认 和持续工艺核实阶段是有用的，包括设计修改或控制策略完 善或变更的情况。
291
工艺验证-一个生命周期的方式
• 2. 建立工艺控制策略
– 工艺知识和理解是对所有单元操作和工艺总体上建立工艺 控制方法的基础。工艺控制策略可设计用来减少输入变异， 在生产中调整输入变异（并因此降低对输出的影响），或 将两种方法结合。
296
148
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第三阶段 ‐ 持续工艺确证
第三个验证阶段的目标,是在商品化生产期间持 续保证工艺处于受控状态（已验证状态）
297
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 用于探测出计划之外与设计工艺偏离的一个或多个体 系，对完成这一目标至关重要。
– 遵守cGMP 要求，特别是，收集和评估关于工艺性能 的信息和数据，使探测出并非期望的工艺变异成为可 能。
– 风险分析工具可用于甄选实验设计（DOE）研究的潜 在变异以最大限度地减少开展的实验总数，以此同时 使获得的知识最大化。
– 实验设计（DOE）研究的结果能为建立即将来临的组 分质量、设备参数和在加工材料质量属性范围提供正 当理由。
290
145
工艺验证-一个生命周期的方式
– 至关重要的是，用文件记录下导致工艺理解的活动和 研究。
– 2. 中间体和产物不能被高度表征,以及定义明确的质量属 性不能被确认的情况
• 这些控制在主生产和控制记录中体现
293
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第二阶段 ‐ 工艺确认
– 在工艺验证的工艺确认（PQ）阶段，对工艺设计进 行评估以确认在此阶段，以确认工艺是否具备可重现 的商品化生产能力。
304
152
验证方案
– 所参考的法规和指南：如FDA的行业指南、PDA、WHO、EU或 CFDA验证指南、药典等
– 文中涉及的缩略语或专有名词的解释 – 产品和工艺的描述
• 产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无 菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等。
• 工艺涉及的厂房、设施、设备等信息
– 程序应说明如何进行趋势分析和计算，还应防止对个 别事件的过度反应，以及防止不能探测到意外的工艺 变异。
– 应收集生产数据对工艺稳定性和工艺能力进行评估。 – 质量部门应审核这类信息。
300
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 工艺性能确认批次的同时放行
– 特殊情况下，可以设计工艺性能确认方案，在完全执 行方案步骤和活动之前放行工艺性能确认批次，即同 时放行。FDA 希望很少使用同时放行。
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第三部分
如何执行工艺验证？
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验证方案
– 介绍：涉及的厂房、车间、产品的简介 – 目的：描述本次验证的主要目的，通常应含有产品基本信息，和
所预期符合的标准（FDA、CFDA、WHO等） – 范围：本次验证的包括和不包括的范围，一般应当说明工艺的范
围（如非无菌原料药和无菌原料药生产工艺）、所在厂区、车间 等信息 – 职责：描述所有参与方的职责，一般应包括工艺开发方、生产车 间、工程部、设备部（维修部）、仓储（物流部）、QC、QA，必 要时可能会有对行政部门等的要求
– 数据应进行统计学趋势分析,并由经过培训的人员审 核。
– 对所收集信息，应核实质量属性在整个工艺中正受到 适当控制。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 建议由统计学家或是在统计学工艺控制技术方面受过 充分训练的人员，开发用于测定和评估工艺稳定性和 工艺能力的数据收集方案、统计学方法及程序。
工艺验证-一个生命周期的方式
– 设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获 得的工艺知识和理解。
– 通过揭开包括多种变异输入的多元相互作用（例如， 组分特性 或工艺参数）以及结果输出（例如，在加 工材料、中间体、或成品）关系，可以获得这些知识。
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工艺验证-一个生命周期的方式
– 实验设计（Design of Experiment (DOE) ）研究能有助 于开发工艺知识。
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认 • 2. 工艺性能确认‐工艺性能确认（PPQ）是第二阶段工艺
确认的第二个要素。 使用过程分析检测（PAT）的生产工艺可能需要一种不同的工艺 性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有 一个：为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。
– 评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、 提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 必须建立一个持续和不断发展的程序,收集和分析与 产品质量有关的产品和工艺数据。
– 所搜集的数据,应包括相关的工艺趋势和引入物料或 组分、过程物料和成品。
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验证方案
– 产品和工艺的描述（续）
• 原辅料信息 • 分析方法及QC检验仪器设备信息 • 涉及的SOP（主要的），对SOP的检查应当涵盖所有与之相
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 同时放行可能适用于由于多种原因不经常使用的工艺， 如：
• 生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种 用兽药）
• 半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描 术用药）
• 医学上需要或与FDA协调生产，用来减缓供应短缺的药品
302
– 该阶段具有两个因素：
• 1 厂房设施设计以及设备和公用设施确认 • 2 工艺性能确认（PPQ）
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 在第二阶段，必须遵照符合CGMP 的程序。进入
商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。 在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以 放行流通。
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– 工艺强调控制变异以保证产品质量。 – 控制可由重要工艺控制点的物料分析与设备监控组成。
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工艺验证-一个生命周期的方式 • FDA 希望控制的包括物料质量检查和设备监控。两
种可能的情况下应对工作极限和中间工艺监控控制 工艺的特别关注
– 1. 由于取样或可检测性限制（例如病毒清除或微生物污 染），产品属性不容易测量的情况
– 文件记录应反映工艺的决策基础。
• 例如，生产商应该用文件记录单元操作研究的可变因素，以 及这些变化因素被认为是有意义的理由。该信息在工艺确认 和持续工艺核实阶段是有用的，包括设计修改或控制策略完 善或变更的情况。
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工艺验证-一个生命周期的方式
• 2. 建立工艺控制策略
– 工艺知识和理解是对所有单元操作和工艺总体上建立工艺 控制方法的基础。工艺控制策略可设计用来减少输入变异， 在生产中调整输入变异（并因此降低对输出的影响），或 将两种方法结合。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第三阶段 ‐ 持续工艺确证
第三个验证阶段的目标,是在商品化生产期间持 续保证工艺处于受控状态（已验证状态）
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 用于探测出计划之外与设计工艺偏离的一个或多个体 系，对完成这一目标至关重要。
– 遵守cGMP 要求，特别是，收集和评估关于工艺性能 的信息和数据，使探测出并非期望的工艺变异成为可 能。
– 风险分析工具可用于甄选实验设计（DOE）研究的潜 在变异以最大限度地减少开展的实验总数，以此同时 使获得的知识最大化。
– 实验设计（DOE）研究的结果能为建立即将来临的组 分质量、设备参数和在加工材料质量属性范围提供正 当理由。
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工艺验证-一个生命周期的方式
– 至关重要的是，用文件记录下导致工艺理解的活动和 研究。
– 2. 中间体和产物不能被高度表征,以及定义明确的质量属 性不能被确认的情况
• 这些控制在主生产和控制记录中体现
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第二阶段 ‐ 工艺确认
– 在工艺验证的工艺确认（PQ）阶段，对工艺设计进 行评估以确认在此阶段，以确认工艺是否具备可重现 的商品化生产能力。
304
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验证方案
– 所参考的法规和指南：如FDA的行业指南、PDA、WHO、EU或 CFDA验证指南、药典等
– 文中涉及的缩略语或专有名词的解释 – 产品和工艺的描述
• 产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无 菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等。
• 工艺涉及的厂房、设施、设备等信息
– 程序应说明如何进行趋势分析和计算，还应防止对个 别事件的过度反应，以及防止不能探测到意外的工艺 变异。
– 应收集生产数据对工艺稳定性和工艺能力进行评估。 – 质量部门应审核这类信息。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 工艺性能确认批次的同时放行
– 特殊情况下，可以设计工艺性能确认方案，在完全执 行方案步骤和活动之前放行工艺性能确认批次，即同 时放行。FDA 希望很少使用同时放行。